Science：重启大脑“免疫系统”！革命性疗法为致命脑白质病带来新生曙光

引言

在我们颅骨的保护下，大脑依赖着一个高效而隐秘的“管理团队”来维持其稳定与健康。在这个团队中，一群被称为小胶质细胞（microglia）的细胞扮演着“首席管家”的角色。它们是大脑中常驻的免疫细胞，负责巡逻、清理垃圾、修复损伤，甚至塑造神经连接。然而，当这些勤勉的“管家”集体“罢工”或发生故障时，大脑将陷入混乱，引发灾难性的后果。一种被称为“成人发病的伴有轴索球样变和色素性胶质细胞的脑白质病（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）”的罕见遗传病，正是源于此。这是一种由基因突变导致的、以小胶质细胞功能障碍为核心的致命性神经退行性疾病，患者最终将面临不可逆转的运动和认知功能丧失，且至今无药可医。

7月10日，《Science》发表了一项里程碑式的研究“Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans”，这项研究不仅揭示了ALSP发病的核心机制，更开创性地证明，通过“替换”大脑中功能失常的小胶质细胞，可以有效遏制甚至逆转疾病的进程。这不亚于为ALSP患者及其家庭，乃至更广泛的神经退行性疾病领域，投下了一束希望之光。

寻觅真凶：为“脑白质病”复刻一个完美的“犯罪现场”

要开发一种有效的疗法，首先必须有一个能真实模拟人类疾病的动物模型。这就像侦探破案，需要一个高度还原的“犯罪现场”。ALSP的“罪魁祸首”是 CSF1R（集落刺激因子-1受体）基因的单等位基因突变。这个基因堪称小胶质细胞的“生命线”，它编码的受体蛋白对小胶质细胞的生存和功能至关重要。

过去，研究人员尝试过构建ALSP的小鼠模型，例如完全敲除 CSF1R 基因（CSF1R WT/KO）或破坏其关键调控元件（CSF1R △FIRE/△FIRE）的小鼠。然而，这些模型要么因为小胶质细胞完全缺失而在出生后不久就死亡，要么无法充分复现人类ALSP复杂的病理特征，如髓鞘（myelin）病变、脑部钙化和认知衰退。这使得药物筛选和疗法验证工作举步维艰。

为了突破这一瓶颈，该研究团队采取了一种更为精准的策略。他们直接将两个在人类ALSP患者中发现的“热点突变”——I794T和E633K——通过基因编辑技术引入小鼠体内，分别创造了名为 CSF1R WT/I792T 和 CSF1R WT/E631K 的全新小鼠模型（小鼠中的氨基酸位点与人类略有差异）。

这一步棋走得极为成功。新构建的小鼠模型仿佛成了人类ALSP疾病的“微缩版”，它们忠实地复现了患者身上的核心病症：

小胶质细胞数量锐减：无论在哪个年龄段，这些小鼠大脑中的“管家”数量都显著减少，失去了正常的防御和维护能力。

大脑出现钙化灶：与人类患者相似，小鼠的大脑，特别是在脑室周围区域，出现了异常的钙化沉积，这是疾病的标志性病理改变之一。

神经“电线”绝缘层受损：大脑中的神经纤维（轴索）包裹着一层叫作髓鞘的“绝缘层”，以确保神经信号的高效传输。在这些模型小鼠中，髓鞘出现了严重的病理变化，有些过厚（hypermyelination），有些过薄（hypomyelination），导致信号传输效率大打折扣。

轴索肿胀与球样变：由于髓鞘的破坏和细胞内部的运输障碍，神经轴索出现了肿胀，并形成了被称为“轴索球样变（axonal spheroids）”的结构，这是神经纤维即将断裂的危险信号。

行为功能全面衰退：在行为学测试中，这些小鼠表现出明显的运动障碍，例如在平衡木（balance beam）测试中步态不稳、失足次数增加；在转棒（rotarod）测试中过早掉落。同时，它们的认知功能也严重受损，在Y迷宫（Y maze test）和新物体识别（novel object recognition test）等测试中，表现出空间记忆和识别记忆的显著缺陷。

至此，一个完美的ALSP“犯罪现场”终于被搭建完成。研究人员不仅精准锁定了 CSF1R 突变这一“真凶”，更拥有了一个可以用来检验新疗法的理想平台。

“精英换防”：小鼠大脑中的一场大胆干预

既然ALSP的根源在于小胶质细胞自身的基因缺陷，一个大胆而直接的想法油然而生：我们能否像更换一个有故障的零件一样，用健康的、基因正常的细胞去替换掉大脑中所有这些“罢工的管家”？

基于这一设想，研究人员启动了一项名为“通过骨髓移植实现小胶质细胞替换（Microglia replacement by Bone Marrow Transplantation, Mr BMT）”的干预方案。这套方案是他们此前开发的“通过替换进行治疗和功能增强的小胶质细胞干预策略（Microglia Intervention Strategy for Therapy and Enhancement by Replacement, MISTER）”中的一种。

具体操作过程巧妙而严谨：首先，给ALSP模型小鼠（I792T）喂食一种名为PLX5622的药物以清除原有的小胶质细胞，为“新援”腾出空间。接着，使用化疗药物白消安（busulfan）抑制其骨髓功能。最后，从携带绿色荧光蛋白（GFP）标记的健康小鼠体内提取骨髓细胞，通过静脉注射移植到ALSP小鼠体内。这些健康的骨髓细胞将进入大脑，发育成新的、健康的小胶质细胞。

实验结果令人振奋，这场“精英换防”计划取得了惊人的成功：

高效的替换率：移植后，研究人员在ALSP小鼠的大脑中观察到，高达91.15%的小胶质细胞被成功替换为发着绿光的、来自健康供体的细胞。大脑中一度稀疏的“管家”队伍，数量得到了全面的恢复。

病理状态的逆转：显微镜下的观察证实，新上任的“管家”开始积极履行职责。受损的髓鞘结构得到了显著修复，异常髓鞘比例大幅下降，G比率（G-ratio）也恢复到接近正常的水平。轴索肿胀和轴索球样变等严重的神经损伤现象也得到了有效遏制。

神经功能的修复：通过电生理记录技术，研究人员发现，在未经治疗的ALSP小鼠中，有3/35的脑片完全无法诱导出神经信号。而在接受了Mr BMT治疗后，所有小鼠的脑片都能成功诱导出信号，并且信号传导速度也得到了显著改善。

行为能力的全面提升：在行为学层面，接受治疗的ALSP小鼠在平衡木、转棒、新物体识别和Y迷宫等一系列测试中的表现，均显著优于未经治疗的同类，运动协调性和认知记忆能力都得到了大幅提升。

这场在大脑中进行的“换防”，不仅成功地补充了“兵力”，更重要的是，新的“精英部队”有效地扭转了战局，中止了疾病的进展。

锁定真英雄：是“新卫兵”的功劳，还是仅仅换了身“新制服”？

Mr BMT疗法之所以有效，究竟是因为什么？是新来的健康小胶质细胞（“新卫兵”）发挥了作用？还是仅仅因为替换过程本身（比如清空再填充）带来了好处？亦或是因为骨髓移植顺便替换了外周血中的免疫细胞（如巨噬细胞）而间接影响了大脑？

为了排除这些干扰因素，研究人员设计了一系列对照实验，层层递进，精准地锁定了真正的“英雄”。

第一重考验：基因校正是否必需？ 研究人员进行了一组“同病相怜”的移植：他们将来自ALSP小鼠的骨髓细胞，移植给另一批ALSP小鼠。结果显示，这种“换汤不换药”的移植完全没有治疗效果。这证明，治疗的核心在于校正了Csf1r基因的缺陷，而不仅仅是细胞替换这一行为本身。

第二重考验：外周免疫细胞是否“抢功”？ 为了验证这一点，研究人员采用了一种极为巧妙的技术——头部保护性照射（head-shielded irradiation）。他们用铅板保护小鼠的头部，仅对身体进行照射和骨髓移植。结果发现，这种只换“外围”不换“中央”的移植，未能改善ALSP小鼠的任何脑部病理和行为缺陷。这有力地排除了外周免疫细胞的“抢功”嫌疑，将治疗效果牢牢地锁定在了大脑内部的小胶质细胞替换上。

第三重考验：新细胞进入大脑的“秘密通道”是什么？ 研究人员之前的研究提示，一个名为CCR2的趋化因子受体可能扮演着“引路人”的角色。于是，他们使用了 CCR2 基因敲除的健康小鼠作为骨髓供体。结果，移植几乎完全失败，只有极少数的供体细胞能够进入大脑。这揭示了CCR2信号通路是介导小胶质细胞替换的“秘密通道”，是外来细胞进入大脑并成功“上岗”所必需的“通行证”。

这一系列严密的论证，如同一场精彩的逻辑推理，最终将聚光灯打在了唯一的主角身上：通过替换大脑中携带CSF1R基因突变的病理小胶质细胞，并代之以基因正常的健康小胶质细胞，是中止ALSP疾病进展的关键所在。

“秘密通道”与“多米诺骨牌”：揭开分子层面的戏剧

为了更深入地理解这场“换防”如何在分子和细胞层面力挽狂澜，研究人员动用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）这一强大武器。这项技术可以让他们窥探到大脑中成千上万个单个细胞的内部“工作状态”。

测序结果显示，在未经治疗的ALSP小鼠中，其小胶质细胞内的CSF1R信号通路处于一种异常的过度激活状态（磷酸化水平异常增高），这可能是细胞功能紊乱和最终走向死亡的原因之一。而当健康的“管家”上任后，这一紊乱的信号通路被迅速“拨乱反正”，恢复到了正常水平。

最令人惊叹的发现，来自于对另一类关键脑细胞——少突胶质细胞（oligodendrocytes）的分析。这类细胞是髓鞘的制造者和维护者，它们的健康直接关系到神经信号的传输。研究发现，在ALSP小鼠的大脑中，由于小胶质细胞的功能失常，它们中的绝大多数（61.47%）处于一种病理性的“ALSP主导”亚群状态。这就像一个社区的“管家”不作为，导致“水电工”（少突胶质细胞）也无法正常工作，整个社区的“线路”（神经纤维）都出了问题。

然而，在小胶质细胞替换治疗之后，奇迹发生了！少突胶质细胞的整体状态发生了戏剧性的转变。原来处于“ALSP主导”病理状态的细胞比例骤降至仅5.17%，而处于健康“正常主导”亚群的细胞比例则飙升至62.86%。这揭示了一个深刻的“多米诺骨牌”效应：健康的“管家”上任后，不仅自身恢复了正常功能，还通过某种未知的方式，重塑了周围的微环境，从而“拯救”了濒临崩溃的“水电工”，让它们重新回到了正常的工作轨道上。

从鼠到人：跨越物种的勇敢一跃

小鼠模型中的巨大成功，为将这一疗法推向临床带来了无比的信心和希望。然而，从动物实验到人体应用，横亘着一条巨大的鸿沟。就在这时，研究人员基于对疾病本质的深刻理解，产生了一个革命性的洞见：在正常的健康大脑中，常规的骨髓移植（traditional Bone Marrow Transplantation, tBMT）很难实现大脑小胶质细胞的替换。但是，ALSP患者的大脑是一个特殊的战场！他们自身的CSF1R突变小胶质细胞天生“体弱多病”，在与外来健康细胞的竞争中处于天然的劣势。

这意味着，对于ALSP患者而言，或许并不需要复杂的Mr BMT方案，临床上早已成熟的常规tBMT，就可能足以实现高效的小胶质细胞替换！为了验证这一大胆的假设，研究团队首先在ALSP小鼠身上进行了测试。他们直接对ALSP小鼠进行了常规的tBMT，结果发现，小胶质细胞的替换效率高达84.08%，与复杂的Mr BMT方案效果相当！

这一发现为临床转化铺平了道路。研究团队迅速启动了一项临床研究，招募了8名确诊的ALSP患者，为他们进行了tBMT治疗。通过非侵入性的脑部影像学技术和长达24个月的临床随访，研究人员见证了令人鼓舞的转变：

大脑“新陈代谢”的重启：通过18F-FDG PET扫描，在接受tBMT治疗12个月后，所有患者的大脑葡萄糖代谢水平均显著升高，暗示着健康的、代谢活跃的小胶质细胞已成功“入驻”。

疾病进程的“刹车”：磁共振成像（MRI）结果显示，接受了tBMT治疗的患者，其大脑的病理进展被有效“刹车”，在长达24个月的随访期内，大脑结构保持稳定，没有出现新的损伤。

运动与生活能力的维持：通过专业量表评估，未经治疗的患者运动功能和自理能力在一年内急剧恶化。而接受了tBMT的患者，其运动功能和生活能力在24个月的随访期内保持了稳定。

认知功能的“冻结”：同样，未治疗组的认知分数持续下降，而治疗组的认知能力则稳定地维持在移植后的水平。

这些来自人体的珍贵数据，与小鼠实验的结果高度一致，共同指向了一个清晰的结论：小胶质细胞替换疗法，能够有效中止ALSP这种致命性神经退行性疾病在人体内的进展，稳定患者的神经功能，为他们带来了前所未有的希望。

脑疾新曙光：开启“微管家”的换岗时代

这项发表于《科学》的研究，无疑是神经科学和临床医学领域的一项重大突破。它不仅仅是为ALSP这一种罕见病带来了首个有效的治疗策略，其意义更为深远。

首先，它深刻地揭示了小胶质细胞在大脑健康与疾病中的核心地位。通过“替换”这一终极手段，研究人员证明了，修复这些“管家”的功能，足以改变整个大脑的病理走向。

其次，它为一类被称为“小胶质细胞病（microgliopathy）”的疾病（即小胶质细胞是主要病因的疾病）开辟了全新的治疗范式。更令人兴奋的是，这种“替换”策略的潜力可能不止于此。在许多其他神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病、帕金森病等，小胶质细胞虽然不是始作俑者，但其功能失常往往会加剧疾病的恶化。MISTER策略为干预这些疾病提供了一种全新的、极具想象力的可能性。

最后，这项研究本身也是一个从基础研究到临床转化无缝衔接的完美范例。它始于对疾病机制的深刻洞察，通过构建精准的动物模型进行原理验证，最终巧妙地利用疾病自身的弱点，将一种成熟的临床技术（tBMT）“旧瓶装新酒”，成功地应用于新的适应症。

大脑的奥秘依然深邃，但通过替换其“免疫管家”来重启大脑的健康程序，这扇充满希望的大门已被推开。我们有理由相信，随着科学的不断进步，更多曾经被认为是“不治之症”的脑部疾病，终将迎来属于它们的黎明。

参考文献

Wu J, Wang Y, Li X, Ouyang P, Cai Y, He Y, Zhang M, Luan X, Jin Y, Wang J, Xiao Y, Liang Y, Xie F, Shu Y, Hu J, Chang C, Jiang J, Wu D, Zhao Y, Liu T, Li Y, Huang X, Li Y, Zhang J, Cao Y, Cheng X, Mao Y, Rao Y, Cao L, Peng B. Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science. 2025 Jul 10;389(6756):eadr1015. doi: 10.1126/science.adr1015. Epub 2025 Jul 10. PMID: 40638739.