结直肠癌“免疫外挂”已上线！王峰教授揭秘免疫联合治疗的前沿探索

王峰教授：在结直肠癌领域，两项重要的免疫治疗研究值得关注。

其一是ATOMIC研究，针对Ⅲ期肠癌术后患者，在6个月标准化疗（mFOLFOX6方案）基础上，联合1年阿替利珠单抗辅助治疗，研究结果显示，可使三年无病生存率（DFS）提升约 10%，从76%提升至86%，这一提升具有显著意义，但也引发诸多思考。

目前，新辅助免疫治疗的研究已广泛开展，包括我们团队的研究成果。研究发现，PD-1 单药或联合 CTLA-4 的新辅助免疫治疗效果显著，PD-1 单药治疗 6 个月可达到 80% 的病理完全缓解（pCR）率，而 PD-1 联合 CTLA-4 仅需 6 周新辅助免疫治疗就能达到 80% 的 pCR 率。这不禁使我们思考，未来是否仍需手术？术后是否还需要长期免疫治疗？

在当前情况下，仍有不少患者前来门诊咨询关于 错配修复缺陷（dmmR） 肠癌术后是否需要进行免疫治疗。我个人认为，可结合循环肿瘤DNA（ctDNA）、微小残留病灶（MRD）检测等新技术筛选高危患者，在无免疫禁忌的前提下考虑化疗联合免疫治疗。而对于对于绝大部分低危患者而言，单纯手术联合化疗便已足够。我们非常期待看到一些单纯免疫治疗新辅助治疗的Ⅲ期研究结果，包括我们正在开展的 PD-1 联合 CTLA-4 与单纯手术对比的研究。这些研究结果未来可能会更新结直肠癌的治疗模式。

其二是CheckMate 8HW 研究今年更新了长期随访结果。研究对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双免联合）与纳武利尤单抗单药治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，结果显示，在治疗中采用 PD-1 联合 CTLA-4 治疗，相比 PD-1 单药治疗以及化疗，均有显著提升。PFS1 和 PFS2 的延长都非常可观。

然而，这仍需回答一个问题：对于MSI-H/dMMR 患者，未来是否应尽早采用免疫治疗，尤其是双免治疗。目前我们还不能断言所有 PD-1 抗体都应联合 CTLA-4，因为该研究仅基于纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。未来，我认为MSI-H/dMMR类型患者，应考虑尽早采用免疫治疗，免疫治疗可选方案包括 PD-1 抗体单药，而在 PD-1 基础上联合 CTLA-4 或许是更优选择。此外，研究还发现，早期达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，其长期生存率优于病情稳定（SD）的患者。

这两项研究是 MSI-H/dMMR治疗领域的重要更新。对于治疗实践是否会受到影响，我认为第一个新辅助研究仍需进一步探索，而第二个研究则有望改变临床治疗实践。

王峰教授：今年的 ASCO 会议中，我们确实看到了诸多令人振奋的进展，尤其是在消化道肿瘤领域，众多新药的涌现为治疗带来了新的希望。当然，还有一些具有里程碑意义的Ⅲ期随机对照临床研究，其结果有望改写临床指南。

在结直肠癌领域，刚才也提到，对于MSI-H亚型的研究正在不断深入。与此同时，对于微卫星稳定（MSS）亚型，传统上认为其对免疫治疗不敏感，但目前我们正在开展一项大型Ⅲ期对照临床试验。该试验旨在探索在化疗联合贝伐珠单抗的基础上，联合 PD-1 抗体是否能够提高疗效。目前，该Ⅲ期临床研究的入组工作已经完成，正在进行随访和治疗。我们期待在微卫星稳定的肠癌中能看到阳性结果。

更为重要的是，如何精准地鉴定出能够从免疫治疗中获益的人群，这无疑是我们与转化医学专家以及科学家们共同需要回答的关键问题。目前，我们已经在分子标志物的探索方面做了大量工作。

在微卫星稳定的肠癌后线治疗中，我们开创性地提出了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合抗血管治疗，再联合 PD-1 抗体的三联方案（CAP三联方案），并已显示出良好的疗效。然而，对于哪些患者能够从该方案中获益，相关的生物标志物仍在寻找之中。对于这些探索，未来无疑将是结直肠癌治疗取得突破的重要方向。

此外，新的靶点鉴定也是结直肠癌研究中的一个重要热点。在现有的免疫治疗、EGFR 抗体以及抗血管生成的基础上，是否能够进一步发现新的靶点，这将为结直肠癌的精准治疗提供更多的可能性。