四川大学王云兵/胡成团队《Biomaterials》：活性氧触发的仿生水凝胶软支架用于缺血性中风修复

缺血性中风是导致全球死亡和残疾的主要原因。当局灶性大脑区域的血氧供应中断，导致脑缺血损伤时，就会发生缺血性卒中。目前，再灌注给药（例如静脉溶栓和血栓切除术）仍然是缺血性卒中超急性期的最佳治疗方法，而由于 6 小时的治疗时间窗较窄，只有约 10% 的患者从中受益。对于大多数患者来说，疾病进展为慢性期，并带来一系列细胞和分子水平的异常，包括线粒体功能障碍、活性氧 （ROS） 积累、代谢紊乱、炎症反应，并最终导致脑细胞死亡。因此，开发旨在改善缺血性卒中后不良结局和增强内源性神经发生的新疗法至关重要。

针对以上问题，四川大学王云兵教授、胡成副研究员团队报道了一种ROS触发的透明质酸 （HA） 和血小板裂解物 （pls） 复合仿生水凝胶软支架 （pls gel） 封装基质金属蛋白酶 （MMPs） 响应性甘油单硬脂酸三酯纳米颗粒，负载二十二碳六烯酸 （TGMS@DHA，TD）（图1）。Pls gel可以模拟脑细胞外基质 （ECM），为细胞浸润提供物理支持，并作为生长因子 （GFs） 盒加速血管生成。硼酸酯键水凝胶可以响应活性氧并缓解氧化应激。负载的 TD 纳米颗粒可以被脑梗死部位过表达的 MMPs 酶裂解，从而改善过表达 MMPs 引发的不良反应。其释放的DHA 具有丰富的不饱和键，被证明不仅抑制神经炎症和氧化应激，还参与促进神经发生。简而言之，ROS 触发的水凝胶支架 pls gel@TD优化了脑梗死后的病理微环境，从而支持神经干细胞的存活和分化，促进内源性再生修复过程。相关工作以“ROS-Triggered Biomimetic Hydrogel Soft Scaffold for Ischemic Stroke Repair”为题发表在《Biomaterials》期刊上，通讯作者为国家生物医学材料工程技术研究中心主任/四川大学生物医学工程学院院长王云兵教授和四川大学特聘副研究员胡成，论文的第一作者为四川大学博士研究生张雯。

图1.仿生水凝胶软支架的制备过程、机理与功能示意图

在细胞水平建立氧-葡萄糖剥夺模型用来模拟缺血性损伤，相关实验显示 pls gel@TD 具有良好的细胞相容性，并且可以显着减少海马神经元（HT22）的早期和晚期细胞凋亡并保持线粒体正常形态（图2）。

图2. 仿生水凝胶支架在海马神经元中的细胞安全性和有效性评估

由于血脑屏障（BBB）在中风后急性期的临时通透性，因此通常使用静脉给药。然而，随着 BBB 在亚急性和慢性期恢复，这种方法的有效性会降低。可注射水凝胶治疗是中风后亚急性和慢性期间有前途的替代方案，因为它们可以填充 ECM 缺陷的卒中腔，并精确针对具有高神经可塑性潜力的梗死周围区域（图3）。在光血栓中风模型中， pls gel@TD仿生软支架创造了一个优化的微环境，将梗死部位的不良状态转变为促再生状态，并诱导了内源性神经再生，从而缓解了神经元缺血性损伤。

图3. 仿生水凝胶支架在局灶性脑梗死小鼠中的可降解性和有效性评估

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122500136X#bib27