Am J Clin Oncol：FOLFOX 联合帕尼单抗用于局部晚期结肠癌新辅助治疗，RAS/BRAF 野生型患者复发风险降低 49%

个体化治疗已成为转移性结直肠癌（mCRC）治疗的标准，包括必需的生物标志物检测以指导治疗选择。针对微卫星不稳定（MSI）、RAS及BRAF基因状态等标志物的分层，对治疗决策具有重要影响。RAS/BRAF野生型患者通过加入抗EGFR单抗治疗获得临床显著益处，尤其左侧原发肿瘤患者。然而，右侧肿瘤患者的生存获益有限，故指南推荐仅对左侧肿瘤使用。此外，EREG和AREG等EGFR配体高表达作为预测抗EGFR药物疗效的新型生物标志物，引起广泛关注。FOxTROT试验通过在局部晚期结肠癌患者中实施术前6周FOLFOX化疗，证实了术前化疗的安全性和生存获益，也体现出生物标志物在治疗选择中的潜在重要性。此前对于抗EGFR药物联合化疗在局部病变中的作用研究较少。

近期，发表在Am J Clin Oncol顶刊的一项基于英国及国际FOxTROT试验嵌入的随机对照II期研究，探讨了在局部晚期结肠癌（LACC）中，KRAS野生型患者使用新辅助FOLFOX化疗药物联合帕尼单抗与单独FOLFOX治疗的效果。参与者为CT评估为T3-4期且无远端转移的患者，RAS和BRAF基因状态通过下一代测序技术检测，同时利用RNA测序评估EGFR配体epiregulin（EREG）及amphiregulin（AREG）表达。主要终点为无复发生存（TTR），次要终点包含安全性、病理分期下调率、疾病无进展生存（DFS）、结肠癌特异性生存（CCSS）以及总体生存（OS）。研究结果显示，在经扩展分子筛选的RAS/BRAF野生型人群中，FOLFOX加帕尼单抗组相比FOLFOX单药组，显现复发风险降低趋势，并在DFS、CCSS和OS方面有统计学意义的改善，特别是在EREG/AREG高表达患者中效益更明显。

本次II期子试验纳入符合CT评估为T3-4期、无远处转移、且手术可切除的KRAS野生型结肠癌患者。在选定患者中，随机1:1分配接受术前FOLFOX化疗单药或FOLFOX联合帕尼单抗。RAS和BRAF突变检测采用下一代测序技术，EREG和AREG表达通过RNA测序RNAseq分析。患者经过随访，评估主要终点无复发生存（TTR）及安全性，有辅助化疗持续至术后。

结果显示，共有 269 例 KRAS 野生型患者纳入这项嵌入式 II 期试验。其中 232 例（83%）患者获得了扩展的 RAS/BRAF 基因检测数据：22/232 例（9.5%）为 RAS 突变型，41/210 例（20%）为 BRAF 突变型。中位随访时间为 42 个月。在 169 例 RAS/BRAF 野生型患者中，与单纯 FOLFOX 方案相比，FOLFOX 联合帕尼单抗显示出复发率降低的趋势（12% vs 21%，风险比 = 0.51，P=0.09），且无病生存期（DFS）、癌症特异性生存期（CCSS）和总生存期（OS）均有显著改善。在经过高度筛选的 EREG/AREG 高表达亚组中，帕尼单抗治疗显著降低了复发率。

在安全性方面，联合用药患者发生3级腹泻和皮疹的比例明显高于单药组（分别为8% vs 3%，22% vs 2%），但未见手术相关严重并发症的显著差异。帕尼单抗联合组未见主要肿瘤病理缓解率的增加，提示其抗肿瘤作用可能不表现为术前肿瘤显著缩小。

本研究首次基于分子生物标志物和EGFR配体表达，探索帕尼单抗结合标准化疗在局部晚期结肠癌新辅助治疗中的作用。结果表明，KRAS/NRAS/BRAF野生型且EREG/AREG高表达患者群体可能是抗EGFR单抗治疗的获益人群。这一发现为实现局部结肠癌治疗的精准化提供了潜在策略与依据。同时，研究指出肿瘤病理下调与长期生存获益之间并未必呈正相关，提示术前疗效评价应加以调整。此外，帕尼单抗联合化疗虽增加部分毒副作用，但安全性整体可控。该研究为未来设计大规模前瞻性临床试验，评价生物标志物指导下抗EGFR剂量身定制治疗提供重要数据支持，对提升局部结肠癌疗效具有深远影响。

原始出处
Neo-adjuvant FOLFOX with and without panitumumab for patients with KRAS-wt locally advanced colon cancer: results following an extended biomarker panel on the FOxTROT trial embedded phase II population☆
Seligmann, J.F. et al.Annals of Oncology, Volume 36, Issue 5, 520 - 528