Bone Res：上海交通大学翟赞京等团队发现洛匹那韦诱导Zmpste24抑制使艾滋病患者罹患晚期膝关节骨关节炎风险更高

关于获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 患者膝关节过早老化的争论一直存在争议，有人推测其与不同的抗病毒方案相关。蛋白酶抑制剂 (PI) 是一类重要的抗病毒药物，常用于艾滋病治疗，并且与过早衰老密切相关。

2025年6月3日，上海交通大学附属第九人民医院翟赞京、李慧武，上海交通大学附属新华医院张晓玲共同通讯在Bone Research在线发表题为“AIDS patients suffer higher risk of advanced knee osteoarthritis progression due to lopinavir-induced Zmpste24 inhibition”的研究论文。该研究表明，含PI的方案通过抑制Zmpste24来加速软骨衰老和OA的发展，这为HIV治疗方案的选择提供了新的思路。

本研究旨在探讨含PI的方案是否会加速骨关节炎 (OA) 的发展，并探索这种关联的分子机制。本研究回顾性地纳入了151名HIV感染者，分为PI组和非PI组。PI 组患者的 KOOS 较低，且放射学膝关节OA患病率高于非PI组。此外，还筛选了 25 种抗HIV药物，在所有抗病毒药物中，洛匹那韦对软骨合成代谢的影响最为不利，它加速软骨衰老并促进小鼠OA的发展。从机制上讲，洛匹那韦通过抑制Zmpste24并干扰核膜稳定性来加速细胞衰老，这导致核膜结合蛋白Usp7与Mdm2结合降低，并激活Usp7/Mdm2/p53通路。Zmpste24过表达可降低小鼠骨关节炎（OA）的严重程度。

骨关节炎 (OA) 是导致残疾和功能受限的最主要原因之一，占全球所有残疾年限的 2%。OA 的危险因素包括年龄增长、关节生物力学、遗传因素和肥胖。2002年，软骨细胞衰老首次在OA患者的软骨中发现。它与促炎蛋白（例如白细胞介素 6 (IL-6) 和 IL-8）分泌增加有关，这被称为衰老相关分泌表型，并且是慢性炎症的重要诱因。衰老会诱导细胞周期停滞，而清除衰老软骨细胞可以减缓小鼠OA的进展。

人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者 (PLWH) 的OA病理进展错综复杂，目前仍知之甚少。随着高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 的广泛使用，HIV 已经从一种快速致命的感染转变为一种可控制的疾病。由于PLWH预期寿命更长，人们对癌症、糖尿病、骨关节炎 (OA) 和高血压等非艾滋病合并症的发病率产生了极大的担忧。PLWH患合并症的风险高于其他人。然而，关于PLWH中骨关节炎的患病率仍存在争议；倪等人的研究表明，PLWH 中骨关节炎的发病率与一般人群并无显着差异。刘等人发现PLWH的膝盖软骨基质更加不均一，髌下和髌上脂肪垫滑膜炎较为严重，尽管这一点仍存在争议。此外，HIV感染和代谢综合征患者的手部骨关节炎发病率高于一般人群。我们推测，不同研究中观察到的差异可能归因于PLWH采用的复杂药物治疗方案，因为某些方案可能会加速该人群骨关节炎的进展。近期研究主要集中于长期用药对软骨健康的影响。

抗逆转录病毒治疗方案有多种，许多研究集中于它们在合并症发生中的作用。蛋白酶抑制剂 (PI) 是一类重要的抗逆转录病毒药物，包括洛匹那韦、利托那韦、阿扎那韦和达芦那韦，它们是除核苷类似物逆转录酶抑制剂之外的常用药物。据报道，PI可诱导人类骨髓间充质干细胞衰老，损害成骨细胞分化，促进破骨细胞增殖和活化。临床试验发现，含有PI的抗逆转录病毒方案与脊柱骨矿物质密度 (BMD) 急剧下降和骨质疏松症风险增加有关。此外，PI通过下调Zmpste触发血管平滑肌细胞衰老和钙化，Zmpste是一种内核膜锌金属蛋白酶，在Lamin A的成熟中起着至关重要的作用，与衰老密切相关。然而，PI 在OA中的作用和分子机制尚不清楚。蛋白酶抑制剂（PI）的使用与细胞衰老之间关联的潜在机制尚不清楚。

大多数PI抑制Zmpste24，导致细胞前层蛋白A（prelamin A）的积累。成熟层蛋白A的生物合成受损与多种遗传疾病有关，例如哈钦森-吉尔福德早衰综合征和下颌骨发育不良。Zmpste24突变会导致限制性皮肤病，这是一种新生儿致命的早衰症。Zmpste24基因敲除小鼠会出现自发性骨折、骨密度降低和进行性脱发。PI对衰老的副作用是否与Zmpste24的下调有关仍不确定。

本研究旨在探讨含PI的方案是否会加速骨关节炎 (OA) 的发展，并探索这种关联的分子机制。

图1 洛匹那韦强烈抑制Col2a1和Sox9表达并加速软骨细胞体外衰老和退化（图源自Bone Research）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41413-025-00431-2