CMI：厦门大学张凌娟研究发现银屑病发病过程中真皮脂肪生成可预防中性粒细胞皮肤炎症

皮肤对危险信号的免疫反应涉及中性粒细胞的快速募集，但中性粒细胞过度积累会导致银屑病等炎症性皮肤病，尚不清楚其启动和消退的作用机制。

2025年6月23日，厦门大学张凌娟团队在Cellular & Molecular Immunology在线发表题为“Dermal adipogenesis protects against neutrophilic skin inflammation during psoriasis pathogenesis”的研究论文。该研究揭示了真皮白色脂肪组织（dWAT）在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中，中性粒细胞性皮肤炎症进展和消退中的动态免疫调节作用。

在炎症发作期间，dWAT重新填充PDGFRA+前脂肪细胞（pAds），分泌CXCL1和SAA3，吸引并激活CXCR2+中性粒细胞。这些中性粒细胞通过IL-1R-NFκB-C/EBPδ通路进一步激活pAd，建立自我维持的炎症循环。矛盾的是，IL-1β信号传导延长触发PPARγ依赖性脂肪生成，将pAds转变为抗炎的早期脂肪细胞，通过脂质介质消解中性粒细胞炎症。通过药物或基因抑制PPARγ来抑制脂肪生成，破坏早期脂肪细胞的形成，阻止中性粒细胞消退，并加剧炎症。人银屑病细胞分析显示，C/EBPδ+真皮成纤维细胞（dFB）亚群富含前脂肪细胞、IL-1通路和炎症基因特征。转录组学分析显示，在全身性脓疱型银屑病中，中性粒细胞相关的炎症反应与皮肤脂肪生成反应之间存在负相关。总之，该研究结果揭示了dWAT的双重作用：PDGFRA+pAds通过CXCL1/IL-1β与中性粒细胞的串扰启动炎症，而PPARγ驱动的脂肪生成通过脂质介质消除炎症。该研究确定dWAT是关键的免疫调节枢纽，提出促炎成纤维细胞的脂肪生成重编程或早期脂肪细胞脂质的局部递送，是中性粒细胞驱动的皮肤病（如银屑病和溃疡）新型疗法。

皮肤位于人体与环境的交界处，不断暴露在病原体、毒素、过敏原和机械损伤中。中性粒细胞是体内最丰富的循环白细胞类型，通过趋化因子迅速募集到感染或炎症部位，以消除病原体和细胞碎片。然而，中性粒细胞的长期激活和积累导致活性氧（ROS）的过量产生、炎症反应的放大和自身免疫的启动，最终导致组织损伤或牛皮癣和各种皮肤溃疡等自身免疫性皮肤病。

皮肤中中性粒细胞的积累是银屑病早期阶段的标志，银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，影响全球2-3%的人口。银屑病中性粒细胞在维持银屑病的免疫应答中起着重要作用，中性粒细胞过多是全身性脓疱型银屑病（GPP）的典型特征，GPP是一种侵袭性且可能危及生命的银屑病。GPP的特征是在皮肤的广泛区域出现多个无菌中性粒细胞脓疱。靶向和耗竭中性粒细胞有望改善对常规银屑病治疗无反应的GPP患者的临床症状，表明中性粒细胞在驱动GPP病理学中的关键作用。中性粒细胞胞外陷阱（NETs）促进T细胞从人外周血单个核细胞向il-17（TH17）亚型分化。此外，中性粒细胞来源的外泌体可以被角质形成细胞内化，触发促炎分子的表达。此外，中性粒细胞释放的基质金属肽酶9（MMP9）增强皮肤血管扩张和通透性，加剧银屑病。迫切需要全面了解控制中性粒细胞浸润和激活的先天免疫机制，以及皮肤中性粒细胞炎症的消退方案，开发针对中性粒细胞相关皮肤炎症性疾病的抗炎疗法。

图1 银屑病小鼠模型中，正常皮肤、斑块状银屑病和全身性脓疱型银屑病的炎症发生和消退分析（摘自Cellular & Molecular Immunology）

皮肤是一个多层器官，由表皮、真皮和高度可塑的真皮白色脂肪组织（dWAT）组成，在各种刺激下会迅速扩张或消退。皮肤深部细菌感染后，前脂肪细胞（pAds）迅速扩增并分化为早期脂肪细胞，这些脂肪细胞大量分泌抗菌肽蛋白CAMP以限制细菌生长，即皮肤反应性脂肪生成。相比之下，成熟的脂肪细胞失去了产生CAMP的能力，导致肥胖个体对皮肤细菌感染的易感性增加。最新研究利用单细胞RNA-seq鉴定出来自网状真皮或皮下间质的高度异质性的脂肪细胞谱系细胞，包括定型前脂肪细胞和多能脂肪细胞祖细胞（APs）。在皮肤发育和伤口愈合过程中，APs向pAd/脂肪细胞的转移和分化受到骨髓细胞（包括中性粒细胞）释放的炎症因子IL-1β的控制，表明在银屑病发病过程中，脂肪细胞系细胞和中性粒细胞之间可能发生串扰，并在形成皮肤炎症中发挥作用。

该研究旨在研究脂肪细胞谱系细胞，如成脂成纤维细胞（前脂肪细胞）和脂肪细胞，在银屑病动物模型中调节中性粒细胞炎症中的作用。使用单细胞、单核和多种体内外共培养功能模型，探索了前脂肪细胞、脂肪细胞和中性粒细胞之间相互作用的细胞和分子机制。为评估研究结果的临床相关性，作者分析了来自人类银屑病皮肤样本的单细胞和批量测序数据，揭示了银屑病发病机制中，真皮脂肪细胞谱系细胞调节中性粒细胞炎症的新作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01296-5