Lancet Oncol | 晚期肾细胞癌新疗法：贝组替凡与卡博替尼联合治疗展现强大潜力（LITESPARK-003研究）

高级透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是一种侵袭性癌症，其特征是肿瘤缺氧和VHL基因失活，这导致HIF-2α的积累，进而促进血管生成、癌症生长、免疫逃逸、增殖和代谢，因此，靶向HIF-2α通路被认为是一种有潜力的治疗策略。贝组替凡（Belzutifan）是一种首创的HIF-2α抑制剂，已被批准用于治疗von Hippel-Lindau综合征相关肾细胞癌和晚期肾细胞癌。卡博替尼是一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂，可靶向血管生成通路中的多个受体，包括VEGFR、c-MET和AXL。贝组替凡和卡博替尼的组合治疗具有协同作用潜力，因为贝组替凡可以抑制HIF-2α驱动的VEGF基因表达，而卡博替尼则抑制VEGF受体，此外，贝组替凡还可以抑制其他HIF-2α依赖性致癌基因，而卡博替尼则特异性靶向MET和AXL受体。LITESPARK-003临床试验旨在评估贝组替凡与卡博替尼联合治疗未经治疗的晚期ccRCC患者的抗肿瘤活性和安全性。这项研究分为两个队列：队列1包括未经治疗的晚期ccRCC患者，队列2包括之前接受过免疫治疗的晚期ccRCC患者。该篇文章报道了队列1的研究结果。

方法

该研究是一项开放标签，单臂，2队列，2期临床试验，旨在评估贝组替凡与卡博替尼联合治疗未经治疗的晚期ccRCC患者的抗肿瘤活性和安全性。研究共分为两个队列：队列1：纳入未经治疗的晚期ccRCC患者；队列2：纳入之前接受过免疫治疗的晚期ccRCC患者。患者年龄≥18岁，ECOG评分0或1，未接受过针对局部晚期或转移性肾细胞癌的系统治疗，具有可测量疾病。患者接受贝组替凡 120 mg，口服，每日一次；卡博替尼 60 mg，口服，每日一次，直到出现不可接受的毒性反应、疾病进展或患者退出。主要终点为经研究者评估的确认的客观缓解率，次要终点为反应时间、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

研究结果

队列1 (未经治疗的晚期ccRCC患者) 的结果显示贝组替凡与卡博替尼联合治疗具有良好的抗肿瘤活性：确认的客观缓解率：70%（35/50）、完全缓解率：8%（4/50）、部分缓解率：62%（31/50）、疾病控制率：98%（49/50）、中位反应时间：1.9个月、中位缓解持续时间：28.6个月、中位无进展生存期：30.3个月、12个月无进展生存率：69%、24个月无进展生存率：57%、12个月总生存率：96%、24个月总生存率：86%。

安全性分析

所有患者均出现至少一次不良事，60%的患者出现3-5级不良事件，44%的患者出现3级治疗相关不良事件，1名患者出现4级治疗相关不良事件（高血压），无5级治疗相关不良事件，最常见的3-4级治疗相关不良事件包括：高血压、贫血、疲劳、低氧血症、手足红肿综合征。

结论

贝组替凡与卡博替尼联合治疗在未经治疗的晚期ccRCC患者中具有良好的抗肿瘤活性，并且安全可控，这些结果支持进一步研究这种方案，包括生物标志物分析，以选择可能从中受益最多的患者。未来需进一步研究贝组替凡与卡博替尼联合治疗的安全性，包括长期安全性和生活质量的影响，并探索贝组替凡与卡博替尼联合治疗在其他类型肾细胞癌中的作用。

原始出处

Choueiri TK, et al. 2025. Belzutifan plus cabozantinib as first-line treatment for patients with advanced clear-cell renal cell carcinoma (LITESPARK-003): an open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology 26:64-73.