Phytomedicine：岭归栀甘汤通过调控巨噬细胞IL-6分泌抑制肺动脉高压进展

肺动脉高压（PH）是一种以肺血管持续性收缩与重塑为主要病理特征的严重心肺疾病，病程进展快，预后极差。尽管近年来多种靶向药物逐渐应用于临床，但仍无法逆转病理性肺血管重构，寻找有效、安全的新型治疗策略依然是当前PH治疗领域的重要课题。中医药作为特色优势治疗手段，因其多靶点、整体调节特性，在心肺疾病防治中发挥了积极作用。近日，东政伟、薛志锋等团队在国际植物药学权威期刊《Phytomedicine》发表最新成果，系统阐明了岭归栀甘汤（Lingguizhugan decoction, LGZG）活性成分通过调控IL-33/ST2信号通路、抑制巨噬细胞IL-6分泌，进而改善PH的重要作用机制，为中医药干预肺血管重构提供了新证据。

本研究首先对PH患者外周血单个核细胞（PBMCs）转录组及血清多因子蛋白芯片进行分析，发现PH患者PBMCs中炎症相关受体活性显著升高，血清IL-6水平明显高于正常对照组，提示炎症因子异常参与PH病程进展。进一步利用UPLC-Q-TOF-MS技术筛选鉴定岭归栀甘汤中关键药效成分，包括桦皮酸B、肉桂酸、白术内酯Ⅰ及甘草酸（Porinic acid B, cinnamic acid, atractylenolide I 和 glycyrrhizin，简称PCAG），并构建单独成分联合干预策略。

在经典单钠紫杉醇（monocrotaline, MCT）诱导的大鼠PH模型中，岭归栀甘汤及PCAG联合干预均显著改善肺动脉压力、抑制肺血管重构及右心室肥厚。转录组学分析提示，IL-33/ST2信号通路可能为PCAG发挥抗PH作用的重要分子机制。体内、体外系列实验进一步证实，PCAG可有效抑制IL-33诱导的巨噬细胞极化，显著降低其IL-6分泌水平，并下调IL-33/ST2信号轴相关蛋白表达。

在机制验证层面，研究构建了巨噬细胞-ST2过表达模型，结果发现ST2上调可削弱PCAG抑制巨噬细胞极化及IL-6分泌的效应，提示PCAG抗炎作用依赖于IL-33/ST2信号调控。进一步通过巨噬细胞与小鼠肺动脉平滑肌细胞（mPASMCs）共培养体系证实，PCAG可通过降低巨噬细胞来源IL-6水平，抑制mPASMCs表型转化，阻断血管平滑肌细胞从收缩型向合成型表型转变，进而减缓肺血管重构。

作者认为，炎症因子特别是IL-6在PH病理过程中发挥核心作用，巨噬细胞作为主要IL-6来源，其极化状态直接影响肺血管微环境。岭归栀甘汤中的PCAG通过抑制IL-33/ST2轴活性，阻断巨噬细胞极化及IL-6过度分泌，从而间接调控血管平滑肌细胞功能状态，达到缓解肺动脉重构、改善肺动脉压力水平的作用。该研究不仅揭示了岭归栀甘汤抗PH的物质基础与分子机制，也为炎症-血管重塑环节的药物干预提供了新思路。

值得关注的是，作为中医经典复方，岭归栀甘汤由茯苓、桂枝、白术、甘草、栀子等药物组成，历代用于“痰饮”“胸痹”等心肺疾病。本研究通过现代组学、药效物质筛选及体内外实验，首次明确了其中PCAG组分对PH血管重构及巨噬细胞极化的靶向调控作用，为岭归栀甘汤现代化、机制化研究提供了范例，也为中药新药研发积累了可转化证据。

作者表示，未来将在临床前动物模型及PH患者体内验证PCAG组分血药浓度、药代动力学特性及长期用药安全性，同时探索其与当前临床一线PH靶向药物联用的协同增效机制，力争将岭归栀甘汤活性成分转化为具有自主知识产权的中药新药，为PH临床治疗提供更多选择。

参考文献：

Dong Z, Xue Z, Zhang M, Wang L, Lu Q, Zhao H, Wang X, Nie S, Wei J, Yan H, Fan G, Wang Y, Zhu M. Lingguizhugan decoction inhibit pulmonary hypertension by regulating macrophage IL-6 secretion via IL-33/ST2 pathway. Phytomedicine. 2025 May 1;143:156822. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156822. Epub ahead of print. PMID: 40347929.