乙肝新药“零治愈”？但≠失败

慢性乙型肝炎的临床治愈不仅是当前国内外权威指南所推崇的理想治疗终点，更是当下新药研发领域聚焦的核心目标。就慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗而言，现阶段的核心追求在于达成功能性治愈。

具体而言，功能性治愈是指在停药24周后，患者血清中的乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平持续低于定量下限(lower limit of quantification，LLOQ，即<10 IU/ml)，同时乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失(<0.05 IU/ml)，可伴有或不伴有乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)的阳转。

在慢乙肝治疗这一充满挑战与希望的医学领域，新药研究始终是备受瞩目的焦点。当前，全球科研力量正积极投入，有20多种乙肝新药处于紧锣密鼓的研发阶段，承载着无数患者摆脱疾病困扰的殷切期盼，也寄托出医学界攻克慢乙肝的坚定决心。

然而，科学探索之路，自古便是道阻且长。2025年7月，一则来自香港中文大学医学院Jing Chen教授、香港天下仁心医疗集团George Lau教授团队在 Hepatology International 上发表的题为“Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta‑analysis”的系统评价和荟萃分析展示：乙肝新药治疗后总体临床治愈率为0%。

该研究严谨地纳入2018-2023年全球范围内的19项临床试验，这些试验覆盖1789例非肝硬化慢性乙肝患者，规模庞大且具有一定代表性。但研究结果却如同一记重锤，重重地敲响了当前乙肝新药研发的警钟，警示着科研人员在追求治愈慢乙肝的道路上，仍面临着诸多难以逾越的障碍和亟待攻克的难题。

一、原文内容摘要

▼ 研究背景

实现慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的“功能性治愈”是新型抗病毒治疗的主要目标。本研究旨在评估这些新型疗法的疗效与安全性，并探讨实现功能性治愈过程中存在的潜在障碍。

▼ 研究方法

本研究系统性回顾2018年-2023年的临床试验，从ClinicalTrials.gov中筛选出244项HBV相关研究。主要结局指标为随访结束时的功能性治愈率(EOF)，次要指标包括HBsAg水平变化、HBsAg清除率、HBV DNA反弹率及不良事件发生率，并进行了荟萃分析。

▼ 研究结果

对19项研究(共1789例非肝硬化HBV患者)的荟萃分析显示，功能性治愈率极低(0.0%，95%CI 0.0–0.4%)，HBsAg清除率在治疗结束时(EOT)为0.9%，随访结束时降至0.1%。HBsAg水平在治疗结束时显著下降(降幅约0.41 log10 IU/ml，95%CI~0.45至~0.37，P< 0.001)，但未能持续至随访结束。停药后病毒学复发率为20.5%。尽管新型疗法耐受性良好，但其不良事件发生率更高(OR=1.77，95%CI 1.26–2.48)。实现功能性治愈的主要挑战包括试验设计的复杂性及未知混杂因素。

▼ 研究结论

新型抗病毒治疗在实现HBsAg清除或降低方面效果有限，未来研究需针对已识别的障碍进行突破。

研究原文(截自Hepatology international官网)

研究要点汇总

1 乙肝新药治疗的总体临床治愈率为0%；

2 总体HBsAg清除率在治疗结束时为0.9%，随访结束时为0.1%；

3 HBsAg水平在治疗结束时下降，但在随访期间出现反弹；

4 约20%的患者在随访结束时出现病毒学复发；

5 新疗法总体耐受性良好，所有研究中无药物相关死亡。

二、深度分析：新药“零突破”背后的科学真相

1. 严格临床治愈标准与现有研究的局限性

临床治愈要求停药24周后持续HBsAg阴性且HBV DNA不可测。然而，纳入的19项研究中，仅2项(siRNA药物JNJ-3989和ASO药物Bepirovirsen)报告了临床治愈病例，且存在显著局限性。

• JNJ-3989研究：仅随访20周(未达24周标准)，且未验证疗效持久性；

• Bepirovirsen研究：患者未停用核苷类似物(NAs)，不符合"停药后治愈"的定义。

统计结果：仅2项研究报告临床治愈(1%和6.3%)，但因上述缺陷，实际治愈率被高估，荟萃分析校正后显示真实治愈率接近0%。

2. 单药治疗的固有局限性

• 靶点单一性：现有新药(如siRNA、ASO)主要靶向病毒RNA或抗原，但无法清除cccDNA或彻底逆转免疫耐受。

• Bepirovirsen反弹问题：单药治疗12周后停药，HBsAg迅速反弹，提示单纯抑制病毒复制不足以实现持久治愈。

• 缺乏免疫调控：单药难以打破慢性HBV感染的免疫耐受状态，导致HBsAg清除率低。

研究显示，新药联合NAs治疗未显著提高HBsAg清除率(治疗结束时0.9%，随访结束时0.1%)，且不良事件发生率(69.6%)较NAs对照组升高，提示单纯抑制病毒复制难以实现功能性治愈。

3.  研究设计排除关键联合策略

本荟萃分析仅评估新药单药或联合NAs的研究，而国际大会数据显示：新药联合方案可将复发率降至0%，显著提高HBsAg清除持久性。多药协同机制，弥补单药缺陷。

4. cccDNA清除与免疫重建的未解难题

• cccDNA持久性：现有疗法无法直接靶向肝细胞核内的cccDNA库，停药后病毒复制可能重启。

• 免疫修复不足：即使短期HBsAg下降，宿主免疫系统未能形成有效记忆应答，导致复发率高(如Bepirovirsen停药后20.5%复发)。

5. 临床试验的异质性与随访不足

• 治疗周期与随访差异：各研究治疗时长(如12周vs24周)和随访时间(20周vs24周)不统一，影响疗效评估。

• 患者分层缺失：未针对HBV感染不同阶段(如免疫耐受期、活动期)优化治疗方案，导致总体疗效被稀释。

当前0%的临床治愈率反映了单药治疗的生物学局限与研究设计缺陷，未来需通过优化试验设计、明确患者分层及探索多靶点协同，系统性攻克治愈难题。

三、2030年消除乙肝的全球挑战

世界卫生组织（WHO）提出2030年消除病毒性肝炎目标，但当前乙肝新药研发仍面临三大难题：

1. cccDNA持久存在：肝细胞核内的病毒“种子库”难以彻底清除；

2. 整合HBV DNA：部分病毒基因整合至宿主染色体，成为复发根源；

3. 免疫耐受突破：需恢复宿主对病毒的特异性免疫应答。

乙肝新药的“零治愈率”并非终点，正如侯金林教授所言：“30%的治愈率是里程碑，更是冲锋号。”随着免疫联合疗法、个体化治疗和新型技术的突破，人类终将撕开乙肝治愈的缺口，为全球2.96亿感染者点亮“无药新生”的希望。

此外，肝胆相照平台曾发表来自北京大学医学部庄辉院士授课的《关于乙型肝炎新药临床试验的几点思考》报告。在探索乙型肝炎新药研发的征程中，不妨深入借鉴庄院士在该报告中所提及的诸多深刻观点，以其为指引，为新药临床试验的优化与推进提供更具前瞻性与科学性的思路。