【论肿道麻】儿童癌症疼痛管理中的美沙酮：文献综述

全球每年约有40万名儿童和青少年被诊断出癌症，癌痛严重影响其生活质量，但目前的疼痛管理多依赖临床经验，缺乏充分的循证支持。美沙酮是一种具有独特作用机制的阿片类药物，除了激动μ-阿片受体外，还通过抑制NMDA受体减少痛觉过敏和耐受性。其液体剂型适合无法吞咽的儿童，但其使用受限于药代动力学个体差异大和QT间期延长的风险。2024年2月，Sebastiano Mercadante在《Drugs》杂志发表综述《Methadone for Cancer Pain Management in Children: A Review of Literature》，回顾了美沙酮在儿童癌痛管理中的应用。研究发现，美沙酮在儿童癌痛管理中表现出良好的疗效和耐受性，但现有研究多为回顾性设计，数据有限。该综述强调，美沙酮在儿童癌痛管理中具有巨大潜力，未来需开展更大规模的前瞻性研究以验证其疗效和安全性，并加强专业培训，推动其在儿科癌痛管理中的应用。

关键点

• 美沙酮在儿童癌症疼痛管理中仍被忽视。

• 文献表明美沙酮对儿童癌症疼痛安全有效。

• 需针对该人群进一步探索美沙酮的应用，并开展更高质量的大规模研究。 

背景

癌症是全球儿童发病和死亡的主要原因之一，其中白血病、脑癌、淋巴瘤和实体瘤最为常见。儿童癌症生存率因国家收入水平差异显著：高收入国家治愈率超80%，而低收入国家不足30%。低收入国家的儿童癌症死亡多因漏诊、误诊、治疗障碍和药物可及性差。癌症相关疼痛是儿童的重大健康问题，但相关研究有限，目前治疗主要依赖临床经验。美沙酮因其多靶点作用机制（包括μ-阿片受体激动、NMDA受体拮抗等）在阿片类药物中独具优势，其液体制剂适用于无法吞服片剂的儿童。然而，美沙酮的药代动力学个体差异大，且存在QT间期延长风险，限制了其在儿科的应用。

方法

基于PICO框架，检索PubMed数据库（2000-2023年8月31日），关键词包括“美沙酮”“癌痛”“儿童”或“儿科”。

纳入标准：英文文献，含儿童癌痛使用美沙酮的临床数据；

排除标准：病例报告<10例、综述及无临床数据的文献。通过人工检索补充参考文献，数据整理遵循PRISMA指南。

结果

筛选21篇摘要后，纳入5篇符合纳入标准的核心文献及5篇补充文献（表1）。所有研究均为回顾性设计，其中4篇评估QT间期延长。

镇痛疗效的临床研究

近期多项研究聚焦于美沙酮在儿童癌痛管理中的应用。

41例实体瘤或血液系统肿瘤患儿使用美沙酮后，镇痛有效率为40%-52.9%，主要不良反应为嗜睡。

17例晚期癌症患儿因其他阿片类药物效果不佳换用美沙酮，几乎所有患儿镇痛改善，仅1例因不良反应停药。

20例住院死亡患儿临终前使用美沙酮，部分患者需调整剂量，但无患者因QT间期延长停药。

52例首次使用美沙酮的患儿疼痛强度显著下降，63.4%的患者首次随访时无需调整剂量。

11例换用美沙酮的患儿中，5例达到充分镇痛，未报告严重不良反应。

16例生命受限的患儿中，15例镇痛改善，换用美沙酮的主要原因是其他阿片类药物镇痛不足。

这些研究显示美沙酮在儿童癌痛管理中具有潜力，但仍需个体化调整。

QT间期研究 

在儿童癌痛管理中，美沙酮的QT间期影响备受关注。

一项针对37例患儿的研究发现，美沙酮治疗后QT间期延长，但未发现与剂量、治疗时长或合并用药相关，提示其在儿科中可能安全。

另一项研究中，25例患儿中有16%出现QT间期延长，但纠正电解质异常后多数恢复正常。后续研究显示，在42例患儿中，仅1例出现QT延长，且该患者既往有相关病史。此外，22例患儿的研究中，18%出现QT延长，但与美沙酮剂量无关。

这些研究显示，美沙酮虽可能延长QT间期，但临床相关性不明确。这提示美沙酮在儿童癌痛管理中具有潜力，但需谨慎评估患者风险。未来仍需更多高质量研究来明确其安全性和最佳使用策略。

讨论 

美沙酮在儿童癌痛治疗中显示出潜在优势，但相关研究均为回顾性且数据有限。共157例患儿接受美沙酮治疗，126例患儿接受QT间期延长评估。研究中给药途径、剂量方案及评估周期差异显著，美沙酮多用于替代无效阿片类药物或作为首选长效阿片类药物。总体上，美沙酮疗效确切且耐受性良好，仅需有限剂量调整。四项研究显示，部分患儿出现QT间期延长，但未记录到心律失常事件，多数研究认为美沙酮安全有效，但回顾性研究的局限性限制了其临床应用指导价值。此外，一项德国多中心研究及部分综述和专家共识文件均未提及美沙酮在儿童癌痛中的应用。在成人中，美沙酮常作为其他强效阿片类药物引发不良反应时的替代药物，而作为一线药物的研究较少，但现有研究显示其耐受性和有效性良好，且可减少剂量递增需求。

美沙酮因复杂的药代动力学特性和QT间期延长风险而备受关注，其使用需基于相关经验。在低收入国家，美沙酮因其经济性和液体制剂的优势被广泛使用。建议初始剂量为100 µg/kg（单次最大剂量5 mg），每6–8小时给药一次。在非住院环境中，需谨慎启动治疗。对于高剂量使用其他阿片类药物的患者，建议采用反比例转换比率，根据口服吗啡当量调整美沙酮剂量。目前尚未充分评估“停用原药后直接转换”或“三步法”转换模式。

美沙酮不建议用于基线QT间期>500 ms的患者。对于存在电解质异常（如低钾血症或低镁血症）、心脏疾病、心动过缓、长QT综合征病史、QT间期延长的遗传易感性、合并使用延长QT间期药物或可能升高美沙酮血药浓度的药物、肝功能不全或使用高剂量美沙酮的儿童，需进行基线心电图评估。在晚期疾病和临终关怀中，建议启动或继续美沙酮治疗，避免不必要的检查以维持生活质量。

结论

美沙酮在儿童癌痛管理中具有显著潜力，但目前相关数据有限且多为回顾性研究。作为一种经济且多功能的药物，美沙酮值得更多高质量的前瞻性研究支持其临床应用，并需要专业的培训来确保其安全有效使用。

述评

文章系统回顾了美沙酮在儿童癌症疼痛中的应用现状，揭示了其在临床实践中的潜力与挑战。美沙酮的多重作用机制使其在缓解癌痛方面具有独特优势，尤其是其对NMDA受体的抑制作用，能够有效减少痛觉过敏和阿片类药物耐受性，这对于长期使用阿片类药物的儿童患者尤为重要。然而，美沙酮的复杂药代动力学特性以及QT间期延长的风险，使得其在儿科领域的应用仍需谨慎。尽管现有研究显示美沙酮在儿童癌痛管理中有效且耐受性良好，但数据多来自回顾性研究，缺乏高质量的前瞻性试验支持。这限制了其在临床中的广泛应用，并引发了对安全性的担忧。未来，我们迫切需要开展更大规模的前瞻性研究，以验证美沙酮在儿童癌痛中的疗效和安全性，并制定更明确的使用指南。此外，针对儿科医生的培训也至关重要，以提高其对美沙酮药理特性的理解和应用能力，从而更好地为儿童癌痛患者提供精准、安全的疼痛管理方案。

参考文献

Mercadante S. Methadone for Cancer Pain Management in Children: A Review of Literature. Drugs. 2024;84(2):203-208. doi:10.1007/s40265-024-02001-y