Small：暨南大学/南方医科大学涂盈锋/刘坤研究发现镁微电机的协同氢化疗调节肿瘤微环境抑制胶质母细胞瘤复发

胶质母细胞瘤（GBM）术后复发是导致患者预后不良的关键因素。化疗已被广泛用作GBM的术后治疗，但产生的耐药性破坏了化疗效果。

2025 年 4 月 21 日，暨南大学Xu Zhili、南方医科大学涂盈锋和刘坤共同通讯在Small在线发表题为“RNA-Seq Reveals the Mechanism of Synergistic Hydrogen-Chemotherapy Based on Active Magnesium Micromotors for Inhibiting Glioblastoma Recurrence by Modulating Tumor Microenvironment”的研究论文。该研究制备了一种基于镁微电机（Mg-Motor-DOX）的多功能系统，原位产生氢气并主动递送化疗药物阿霉素（DOX）。

利用温度敏感水凝胶，在次全GBM切除后将Mg-Motor-DOX原位递送到肿瘤残余处。镁-水反应产生的H₂不仅可以推动镁微电机的运动，还可以作为抗氧化剂，有效缓解GBM切除术引起的神经炎症。H₂在原位产生明显的涡流，大大增强了DOX的穿透力和GBM细胞对DOX的敏感性。因此，协同氢化疗显著抑制原位GBM模型的复发。RNA-Seq进一步阐明该策略通过将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤来调节肿瘤免疫微环境，为协同氢化疗的临床转化奠定了理论基础。

胶质母细胞瘤（GBM）是一项重大的临床挑战，预后不良，复发率高。到目前为止，手术治疗仍是临床上大多数GBM患者的首选。然而，由于GBM可以浸润大脑的大部分区域，并且紧密地位于脑功能区，神经外科手术无法完全去除所有神经胶质瘤肿瘤细胞。手术刺激的休眠细胞和残余的浸润性GBM细胞不断增殖并募集新血管形成，从而导致GBM复发和手术切除后最终死亡。因此，迫切需要开发一种预防GBM后复发的高效、有效策略。

一般来说，手术切除GBM也会导致手术脑损伤（SBI），其中GBM细胞利用创伤诱导的组织再生过程来启动肿瘤再生。研究表明，创伤相关的炎症和血管生成总是与癌症的发生和进展有关。慢性炎症可以诱导促进肿瘤形成的生长因子的大规模合成，减少局部手术诱导的炎症将有助于抑制GBM复发。非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药以及其他减少炎症的常用处方药（如二甲双胍和他汀类药物），已广泛用于降低癌症发病率和风险。流行病学研究表明，低剂量阿司匹林可以降低患结直肠癌的风险，使用非甾体抗炎药也可以降低患乳腺癌的风险。然而，严重的心血管和胃肠道副作用进一步限制了NSAIDs在癌症中的治疗和预防。与传统的消炎药相比，H₂是一种可还原的小分子，很容易扩散到全身和细胞中，从而成为一种安全有效的炎症性疾病抗氧化剂。通过抑制促炎细胞因子，H₂可以改善由氧化应激引起的炎症组织，如白细胞介素（IL）-1β、IL-6以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。镁基微型电机可以被海水驱动去除污染物。该团队已经证明镁基微电机可以产生H₂，能够通过清除中枢系统的ROS和刺激细胞因子来缓解缺血再灌注损伤和类风湿性关节炎，但仍不清楚活性H₂疗法是否能够通过减轻术后炎症来抑制胶质瘤复发及潜在作用机制仍然未知。

迄今为止，化疗已成为GBM标准疗法的一部分。如替莫唑胺（TMZ）作为GBM化疗的基础，已经广泛用于O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因甲基化的患者。此外，作为一种广谱抗癌药物，阿霉素（DOX）对GBM的抑制作用已在各种体外和体内模型中得到验证。然而，由于耐药性的出现，TMZ和DOX都可能导致GBM复发。因此，增加GBM细胞对化疗药物的敏感性势在必行。除抗炎作用外，H₂也可与其他抗肿瘤治疗协同作用（如化疗和放疗）。结果表明，H₂可能会清除ROS并进一步破坏细胞氧化还原平衡，使肿瘤细胞更容易接受化疗。然而，H₂增强化疗的效果仅通过体外模型验证，体内研究的疗效尚未得到证实。此外，不应忽视肿瘤微环境（TME）在调节化疗效果方面的作用。实际上，化疗药物除了对癌细胞有直接的毒性作用外，还可以重塑TME并最终影响其抗肿瘤疗效。如DOX和紫杉醇治疗乳腺癌会导致肿瘤相关巨噬细胞（TAM）募集增加，吉西他滨可以诱导癌细胞中Th2细胞因子的产生，从而促进小鼠胰腺癌模型中TAM的M2型极化，从而抑制化疗效果。因此，除了关注H₂在协同化疗中的直接作用外，还必须探讨H₂如何通过影响TME来增强化疗药物的疗效。

该研究首次展示了在原位GBM小鼠模型中，利用负载DOX的Mg基微电机（Mg-Motor-DOX）进行协同氢化疗。通过不对称地涂覆Mg微粒制成Mg-Motor-DOX，上面有负载DOX的明胶层和可生物降解的聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）（PLGA）层。随后，使用基于PluronicF127和F68的热敏性水凝胶将Mg-Motor-DOX（Mg-Motor-DOX@Gel）局部递送到肿瘤腔。由于其独特的Janus结构，Mg-Motor-DOX可以通过Mg-水反应大量且持续地产生H₂，从而推动电机运动。生产的H₂还作为一种抗氧化剂来缓解GBM切除术诱导的炎症，从而抑制GBM复发。随后，具备基质金属蛋白酶（MMP）响应性的明胶在过表达MMP的肿瘤部位特异性释放DOX，协同氢化疗。利用RNA-seq研究了Mg-Motor-DOX介导的协同氢化疗，诱导的GBMTME的转录变化。该研究为协同氢化疗预防GBM术后复发的体内有效性提供了理论证据，并揭示了氢化疗背后的分子机制。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202408809?saml_referrer