JTO：拉泽替尼 vs 奥希替尼：一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的随机双盲探索性分析

研究亮点

• 本研究首次采用随机、双盲设计，比较两种三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——拉泽替尼与奥希替尼在一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。
• 拉泽替尼显示出与奥希替尼相当的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）及总体生存（OS），且在心脏毒性（QT间期延长）方面风险更低。
• 在具有脑转移、基线循环肿瘤DNA检测阳性和TP53共突变等高风险亚组中，拉泽替尼的疗效持续稳定，提示其广泛适用性。

随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在EGFR突变NSCLC治疗中的广泛应用，三代EGFR-TKI因其较强的选择性和中枢神经系统渗透性成为治疗的主流。以奥希替尼和拉泽替尼为例，不仅针对经典敏感突变，也能够抑制T790M耐药突变，且具有良好的血脑屏障穿透能力。

近期，发表于Journal of Thoracic Oncology杂志的一项研究，比较拉泽替尼与奥希替尼两款三代EGFR-TKI单药在先前未经治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究为临床实践中如何权衡选择这两种新型TKI提供了依据。

Mariposa研究为多中心、随机、双盲、三臂对照的Ⅲ期临床试验，招募了共1074名先前未接受EGFR-TKI治疗的晚期NSCLC患者，依照2:2:1比例随机分配至amivantamab联合拉泽替尼、奥希替尼单药或拉泽替尼单药组。本文重点分析了奥希替尼（n=429）与拉泽替尼（n=216）两组的疗效和安全性。

主要终点为经盲法独立中心评审（BICR）的无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存（OS）、客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）、症状进展时间（TTSP）及安全性。随机分层因素涵盖EGFR突变类型（Ex19del或L858R）、亚洲种族及脑转移史。

常规影像检查（CT及脑部MRI）按照固定时间间隔评估肿瘤反应及进展，安全性依据NCI CTCAE 5.0标准进行定级。数据截止为2023年8月11日，随访中位时间为22个月。

主要研究结果

1、基线特征

两组患者基线信息平衡。女性占比：拉泽替尼 63%，奥希替尼 59%；亚洲患者均为59%；无吸烟史者占66%和69%；Ex19del占61%和60%；40%患者有脑转移史。平均治疗持续时间接近，约为17-18个月。

2、无进展生存期（PFS）和总体生存（OS）

PFS在不同分层亚组（年龄、性别、种族、脑转移史、基线ctDNA检测和TP53共突变）中也展示相似的疗效（见图1）。

图1 PFS按BICR评估的总体及亚组分析

3、反应率及反应持续时间

反应持续时间及持续响应比例接近，两组约48%的患者反应尚未结束。

4、其他疗效指标

时间至症状进展（TTSP）中位数，拉泽替尼组未达到，奥希替尼组为29.3个月（HR 0.85，P=0.27）；治疗后无进展生存期（PFS2）、治疗持续时间（TTD）、停止治疗时间（TTST）等疗效指标均显示两组无显著差异（见图2）。

图2 症状进展时间（TTSP）及总体生存（OS）中期分析

5、安全性

最常见不良事件（≥15%）：

• 拉泽替尼：皮疹（45%）、腹泻（32%）、甲沟炎（29%）、ALT/AST升高和肌肉痉挛
• 奥希替尼：腹泻（44%）、皮疹（31%）、甲沟炎（28%）、血小板减少（20%）

静脉血栓栓塞（VTE）事件分别为14%与9%。两组间肺炎及间质性肺疾病发生率均约3%。值得注意的是，拉泽替尼组QT间期延长明显少见（QT>450 ms：9% vs 17%；QT>500 ms：0% vs 0.7%），左心室射血分数（LVEF）降低同样较轻（见图3），提示其心脏安全优势。

图3 心脏安全指标：QT间期延长及LVEF变化

总之，该研究是三代EGFR-TKI药物首次通过随机、双盲设计进行的直接对比，弥补了此前缺乏高证据水平头对头比较的空白。结果显示，拉泽替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中疗效可与已广泛应用的奥希替尼相当，包括PFS、ORR和OS，尤其在有脑转移、TP53共突变及ctDNA阳性等预后不良亚组中表现稳定。

安全性方面，拉泽替尼的心脏毒性风险明显低于奥希替尼，QT间期延长及LVEF下降事件较少，提示其更适合合并心脏病史患者或老年患者。此外，拉泽替尼与抗MET、EGFR抗体药物amivantamab联用的新型组合抗肿瘤策略表现出优越的疗效潜力，这一研究为其单药基础提供了有力支持。

随着EGFR-TKI耐药机制日益复杂，优化一线方案和将靶向联合治疗作为临床新策略至关重要。本研究结果为临床提供更多选择，在个体化治疗和药物副作用管理方面具备指导意义。此外，疗效相当但安全性更优的拉泽替尼可助推新的组合治疗模式研发，提高患者生存和生活质量。

原始出处

Lee S-H, Lu S, Hayashi H, et al. 拉泽替尼 Versus 奥希替尼 in Previously Untreated EGFR-mutant Advanced NSCLC: A Randomized, Double-blind, Exploratory Analysis From MARIPOSA. Journal of Thoracic Oncology. 2025; doi:10.1016/j.jtho.2025.06.030.