KEYNOTE-689研究无事件生存期结果公布，有望成为可切除LA-HNSCC新治疗标准

随着免疫治疗在复发/转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）的成功应用，大量免疫检查点抑制剂（ICIs）开始向局部晚期头颈部鳞癌（LA-HNSCC）领域拓展探索，并已取得积极进展。日前，默沙东公布了Ⅲ期临床试验KEYNOTE-689研究第一次期中分析（IA1）数据。结果表明，将新辅助/辅助帕博利珠单抗添加至当前可切除LA-HNSCC标准治疗方案（SOC）中，可显著改善患者无事件生存期（EFS），有望成为可切除LA-HNSCC新的治疗标准。

KEYNOTE-689研究是一项随机、阳性对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗作为新辅助治疗，术后继续联合标准放疗（±顺铂）作为辅助治疗和维持治疗，与未经新辅助治疗，单独辅助放疗（±顺铂）作为辅助治疗方案相比，在可切除的Ⅲ期或ⅣA期LA-HNSCC初治患者中的疗效和安全性。研究主要终点为EFS，次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解率（mPR）、病理完全缓解（pCR）以及安全性。研究共招募714例患者，按照1:1比例随机分配接受治疗。

此次公布的数据显示，中位随访事件为38.3个月（范围：9.0-66.5），相较于SOC组，帕博利珠单抗+SOC组在PD-L1 CPS≥10人群、PD-L1 CPS≥1人群以及全人群中均具有显著EFS改善。

在PD-L1 CPS≥10人群中，帕博利珠单抗+SOC组的中位EFS为59.7个月（95%CI 41.1-NR），显著优于SOC组的26.9个月（95%CI 18.3-51.5）,两组36个月EFS率分别为59.8%和45.9%，降低了34%的疾病进展、复发或死亡风险（HR=0.66,95%CI 0.49-0.88 ,P=0.0022）（图1）。

图1 KEYNOTE-689研究PD-L1 CPS≥10人群EFS结果

在PD-L1 CPS≥1人群中，帕博利珠单抗+SOC组中位EFS为59.7个月（95%CI 37.9-NR），显著优于SOC组的29.6个月（95%CI 19.5-41.9），两组36个月EFS率分别为58.2%和44.9%，降低了30%的疾病进展、复发或死亡风险（HR=0.70,95%CI 0.55-0.89,P=0.0014）（图2）。

图2：KEYNOTE-689研究PD-L1 CPS≥1人群EFS结果

在全人群中，帕博利珠单抗+SOC组中位EFS为51.8个月（95%CI 37.5-NR），同样优于SOC组30.4个月（95%CI 21.8-50.1），两组36个月EFS率分别为57.6%和46.4%，降低了27%的疾病进展、复发或死亡风险（HR=0.73,95%CI 0.58-0.92,P=0.0041）（图3）。

图3：KEYNOTE-689全人群EFS结果

关键次要终点mPR分析显示，帕博利珠单抗+SOC组mPR率在PD-L1 CPS≥10、PD-L1 CPS≥1以及全人群中分别为13.7%（95%CI 9.5-18.8）、9.8%（95%CI 6.9-13.4）和9.4%（95%CI 6.6-12.8），而SOC组均为0%（P均＜0.00001）（图4）。

图4：KEYNOTE-689研究mPR结果

另一关键次要终点OS在PD-L1 CPS≥10人群中展现出获益趋势（HR=0.72,95%CI 0.52-0.98），但暂未达到统计学终点。由于目前OS事件发生数较少，数据尚不成熟，后续研究将继续随访。

在安全性方面，免疫治疗相关不良反应与此前研究观察到的结果一致，未发现新的安全信号。两组间治疗相关不良事件和≥3级治疗相关不良事件相似，通常与化疗或放疗相关。

此次KEYNOTE-689研究证实，帕博利珠单抗新辅助治疗+手术+帕博利珠单抗联合放疗（±化疗）方案，可显著降低可切除的Ⅲ期或ⅣA期LA-HNSCC疾病进展、复发或死亡风险，同时显著提高主要病理缓解率。这一结果有望为可切除LA-HNSCC建立新的治疗标准。