Mol Cancer：中南大学杨明华等团队揭示了将脂质和葡萄糖代谢与急性淋巴细胞白血病细胞凋亡抵抗联系起来的代谢通路

急性淋巴细胞白血病（ALL）的特征是其代谢适应性改变，支持细胞快速增殖并抵抗凋亡。

2025年7月23日，中南大学杨明华、德克萨斯大学西南医学中心Daolin Tang共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Metabolic reprogramming promotes apoptosis resistance in acute lymphoblastic leukemia through CASP3 lactylation”的研究论文。该研究发现鞘磷脂（SM）升高是ALL的一个关键代谢改变，并通过CASP3（胱天蛋白酶3）乳酰化作用促进细胞凋亡抵抗。

通过对儿童ALL患者血浆样本进行全面的脂质组学分析，研究团队观察到显性ALL患者的SM浓度与缓解后患者相比显著升高。机制研究表明，升高的SM可增强SLC2A1依赖的葡萄糖摄取和糖酵解，从而导致乳酸生成增加，随后CASP3在赖氨酸残基14上发生乳酰化，从而抑制CASP3活化和细胞凋亡。通过敲除SGMS1或过表达SMPD3降低细胞内SM水平，可降低糖酵解通量和乳酸水平，恢复CASP3活性，并诱导ALL细胞凋亡。在小鼠模型中，SM耗竭显著抑制了ALL的进展并延长了生存期，凸显了以SM代谢为靶点的治疗策略的潜力。总而言之，研究揭示了一条将脂质和葡萄糖代谢与ALL细胞凋亡抵抗联系起来的代谢通路。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种主要影响骨髓和血液的血液系统恶性肿瘤，其特征是未成熟淋巴祖细胞（或淋巴母细胞）不受控制地增殖。尽管ALL可发生在所有年龄段，但其主要发病于儿童，是最常见的儿童癌症。ALL的标准治疗方案包括多个阶段。诱导治疗旨在通过清除骨髓中可检测到的白血病细胞来实现缓解，通常持续6至7周。随后是巩固治疗，持续4至8个月，旨在清除残留的白血病细胞。维持治疗持续2至3年，用于维持缓解并预防复发。尽管治疗方法的进步显著提高了生存率，但急性和长期不良反应仍然是一个值得关注的问题，这凸显了迫切需要开发能够提高疗效同时最大限度降低毒性的新策略。

包括ALL在内的癌症会经历广泛的代谢重塑，以支持快速生长、转移和抵抗细胞死亡。一个众所周知的例子是瓦博格效应，癌细胞（其特征是葡萄糖摄取增加）优先利用糖酵解，然后进行乳酸发酵来产生能量，即使在有足够氧气的情况下也是如此。此外，癌细胞经常表现出脂质合成代谢，以进一步支持其生长和增殖。这些变化包括增强脂质合成（脂肪生成）、增加从周围环境吸收脂质以及改变脂质分解（脂肪分解）。以快速增殖为特征的ALL还表现出支持核酸和蛋白质生物合成的合成代谢途径的明显激活。当前的一些治疗策略针对这些代谢途径。例如，甲氨蝶呤通过抑制叶酸转化为四氢叶酸来破坏核苷酸合成，L-天冬酰胺酶通过消耗天冬酰胺（白血病细胞的关键氨基酸）来诱导细胞凋亡。尽管采取了这些策略，但治疗耐药性仍然是一个巨大的挑战，这表明更深入地了解ALL的代谢依赖性可能会揭示新的治疗靶点。

癌症的标志之一是细胞凋亡失调，即程序性细胞死亡途径，导致受损和异常细胞的清除。在白血病中，致癌突变和代谢途径失调可导致细胞凋亡减少，从而使恶性细胞得以存活和增殖。胱天蛋白酶（caspases）是半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶家族的一员，在细胞凋亡的启动和执行中起着核心作用，但在白血病细胞中经常失活。胱天蛋白酶的活性受BCL2家族中促凋亡和抗凋亡成员的调控。特别是，针对抗凋亡BCL2家族成员的抑制剂正在临床试验中评估其用于治疗血液癌和实体癌的效果。维奈克拉是BCL2的特异性抑制剂，临床已获批用于治疗急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。尽管已知代谢重组有助于抗凋亡，但连接这些过程的分子机制仍不清楚。

研究对22例儿童ALL患者的混合血浆样本进行了全面的脂质组学分析。结果显示，与缓解期相比，白血病状态下鞘磷脂（SM）水平升高。研究团队发现SM在促进葡萄糖吸收方面的新作用，并证明消耗SM可有效阻止ALL进展。从机制上讲，研究团队表明丰富的SM水平促进糖酵解和乳酸生成，从而通过乳酰化导致CASP3（胱天蛋白酶3）失活。实验性地消耗SM或抑制CASP3乳酸化可在体外和体内抑制ALL的生长。

图1 ALL儿童患者的SM升高（图源自Molecular Cancer）

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02392-w