论文解读│老药“西罗莫司”再添新用途——胆盐输出泵缺陷病治疗案例启示

胆盐输出泵（BSEP）缺陷病，又称家族性肝内胆汁淤积症2型（FIC2），是由ABCB11基因突变导致的罕见常染色体隐性遗传性肝病。主要临床表现为肝内胆汁淤积，伴随顽固性瘙痒和营养吸收不良。根据BSEP缺陷严重程度，可分为进展型（PFIC2）和良性复发型（BRIC2）。PFIC2病程进展迅速，最终可导致门静脉高压、肝硬化及肝衰竭。目前PFIC2尚无特异性治疗手段，肝移植仍是唯一有效疗法，但高昂费用及供体短缺限制其临床应用。解决PFIC2的发病机制仍是重大临床挑战。

西罗莫司，又称雷帕霉素，是一种从复活节岛土壤样本中分离得到的抗生素，具有广泛的临床应用价值，特别是在作为免疫抑制剂和抗增殖药物方面。最近在Hepatology杂志上发表的研究显示出其对BSEP缺陷病的潜在治疗作用。该动物实验表明，西罗莫司能部分恢复ABCB11基因突变模式动物的胆汁排泄能力并延长生存期，这提示其可能对BSEP缺陷具有治疗潜力。来自中山大学附属第三医院感染科的李新华教授团队在本刊发表题为“Sirolimus may improve bile excretion in ABCB11 mutants:A case report of a patient with bile salt export pump deficiency”的文章。描述一例ABCB11基因复合杂合突变患者对西罗莫司治疗的良好应答反应。

病例详情

患者背景

15岁男性，8年反复黄疸、瘙痒、乏力及浓茶色尿病史。查体可见皮肤、粘膜及巩膜黄染。肝活检病理示门管区胆管扩张、纤维组织增生伴局灶淋巴细胞浸润（G1S2）。经基因检测发现ABCB11基因复合杂合突变（图1A-C；表1），确诊PFIC2。

表1 基因突变信息

治疗过程

1. 第一阶段（常规治疗失败）使用熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷蛋氨酸及曲匹布通促进胆汁排泄，但患者总胆红素（TBIL）持续升高至701.3 μmol/L（直接胆红素DBIL 403.6 μmol/L）。经过常规治疗后，患者的病情逐渐恶化，胆红素水平也随之升高。

2. 西罗莫司初始治疗每日1mg剂量起始，血药浓度稳定于6.47 ng/mL。治疗14天后TBIL降至176.7 μmol/L，DBIL降至129 μmol/L。因并发肺部真菌感染暂停治疗，经伏立康唑及两性霉素B抗真菌治疗25天后出院（TBIL 176.7 μmol/L）（图1D）。

3. 复发及剂量调整6个月后因黄疸复发再次入院（TBIL 276.5 μmol/L）。重启西罗莫司治疗，初始剂量4mg后调整为每日1mg，4周后降至0.5mg维持（血药浓度16.08 mg/L）。胆红素水平持续下降（图1D），症状缓解后出院。随访5个月显示长期疗效稳定。

图1 全外显子测序结果及患者对西罗莫司治疗的临床反应

讨 论

本病例中，先证者携带ABCB11基因复合杂合错义突变，即c.3458G>A（p.R1153H）和c.3148C>T（p.R1050C），分别由父系和母系遗传（图1A）。先证者的兄弟姐妹各携带一种突变（图1A）。这两种突变在普通人群中极为罕见，且不被认为是多态性位点。这些基因变异此前已被证实与PFIC2相关。由于PFIC2临床表现不具特异性，临床医生很容易忽视它。如果不及早进行医学干预，PFIC2可导致早期肝硬化和肝功能衰竭，给患者带来严重后果。与先前的研究一致，本例患者因皮肤瘙痒及进行性黄疸反复住院治疗。在查阅相关文献并征得患者知情同意后，西罗莫司被考虑作为一种治疗选择。西罗莫司作为mTOR抑制剂，动物实验显示西罗莫司可能通过上调和恢复小管多药耐药蛋白1的定位来恢复胆汁排泄。这为进一步研究和寻找BSEP缺陷病的潜在治疗方法提供了一条有希望的途径。然而，值得注意的是，西罗莫司为免疫抑制剂且主要由肝脏P450酶CYP3A4代谢，临床需要监测药物浓度、关注感染及药物相互作用的问题。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000212

引用这篇文章：
Zeng T, Pang J, Chong Y, et al. Sirolimus may improve bile excretion in ABCB11 mutants: A case report of a patient with bile salt export pump deficiency. Genes Dis. 2025;12(5):101532.