NEJM：贝达喹啉（Bedaquiline）治疗麻风病的最新临床研究进展
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贝达喹啉（Bedaquiline，BDQ）是一种新型抗结核药物，首次成功应用于麻风病患者的临床研究。通过开放标签试验，30例多菌型麻风患者接受BDQ单药治疗，结果显示治疗56天后，绝大多数患者皮肤组织
Highlight
- 贝达喹啉（Bedaquiline，BDQ）为抗结核一线新药，首次被证实在人体麻风病患者中具有显著杀菌活性。
- 单独短期BDQ治疗即能大幅减少皮肤中的麻风分枝杆菌数量及活性，缩短治疗时间潜力巨大。
- BDQ4LEP临床试验显示，BDQ单药56天治疗后，24/25患者皮损菌株培养转为阴性，无观察到复发病例，提示其安全有效。
研究概述
2025年6月5日，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）刊登了题为“Bedaquiline Activity against Leprosy”的研究信件，报道了贝达喹啉（BDQ）对麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）的杀菌活性。麻风病是由不可体外培养的麻风杆菌感染引起的慢性传染病，全球每年约新增20万例病例。传统多药联合治疗（MDT）疗程长达12个月，且面临耐药性和副作用挑战。本研究旨在评估BDQ作为一种潜在的新型抗麻风药物，在人体患者中的疗效和安全性，为优化麻风病治疗方案提供依据。
背景介绍
麻风病因麻风分枝杆菌感染所致，该病原体无法培养，给临床治疗和研究带来巨大难题。虽然目前使用的多药联合治疗（MDT）在控制病情方面较为有效，但疗程冗长且继续存在耐药和毒副作用问题。贝达喹啉作为一种新型日内酰胺类药物，靶向阻断细菌ATP合酶，已被成功应用于耐多药结核病治疗中，具有显著的抗菌效果和缩短疗程的能力。既往动物模型研究显示，低剂量BDQ对麻风分枝杆菌同样有效，提示BDQ可能成为麻风病治疗的新选择。
研究方法
本研究为开放标签临床试验（BDQ4LEP，注册号PACTR202408643515316），在马里巴马科单中心进行，纳入30例未经治疗的多菌型（multibacillary）麻风病患者。该试验经相关伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。
- 用药方案：
- 200 mg BDQ每日一次，连续2周（14天）
- 随后100 mg BDQ每周3次，持续6周
- 之后患者接受标准12个月多药联合治疗（MDT），且随访12个月监测复发情况。
- 皮肤切片活检分别在治疗第0天（D0），第56天（D56，即BDQ单药治疗结束后）和MDT结束时采集。
- 评估指标包括细菌学指标（显微镜下菌指数及形态学指数）、分子生物标志物（细菌DNA RLEP序列及mRNA水平）、以及小鼠足垫培养确认活菌数量。
研究结果
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菌落学和显微镜指标变化
17名完成全程BDQ及MDT治疗患者的切片显示，菌指数（Bacteriological Index，BI）和形态学指数（Morphological Index，MI）在治疗过程中明显下降（见图1A，1C）。
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DNA和mRNA分子生物标志物
通过qPCR检测RLEP DNA的拷贝数，整体呈现出缓慢下降趋势，但治疗结束时仍低水平检测到细菌DNA（图1B）。mRNA水平（_esxA_和_hsp18_基因表达）在D56时显著减少，MDT结束后已无可检测到的mRNA，表明细菌活性显著降低甚至消失（图1D）。
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小鼠足垫培养检测
30个D0病灶切片全部培养阳性，表明活菌存在。治疗56天后，25个切片中有24个（96%）培养阴性，仅1例仍示存活细菌。MDT治疗完成的17名患者皮肤样本均为培养阴性。随访12个月无复发报告（图1E）。
表1：治疗关键指标的量化变化（17名完成治疗患者）
| 时间点 | 菌指数（BI） | 形态学指数（MI） | RLEP DNA拷贝数（平均） | mRNA表达水平（%基线） |
|---|---|---|---|---|
| 第0天 (D0) | 4.5 | 30% | 1.0 | 100% |
| 第56天 (D56) | 1.8 | 10% | 约0.6 | 约20% |
| 多药治疗结束 | 0.1 | 0% | 约0.1 | 0% |
图1：BDQ治疗期间的生物标志物变化
- A. 菌指数随治疗时间的下降趋势
- B. RLEP DNA拷贝数的变化
- C. 形态学指数的变化
- D. mRNA表达水平的降低
- E. 小鼠培养的活菌百分比显著下降
研究价值与意义
BDQ4LEP研究首次在人类麻风患者中验证了贝达喹啉的显著杀菌活性，临床短期单药治疗即能有效抑制麻风分枝杆菌生长，且安全耐受良好。该研究为BDQ作为缩短麻风病治疗时间的新策略提供了强有力的证据支持，同时为抗麻风病药物研发开辟了新方向。未来，BDQ有望联合现有疗法，优化麻风病治疗，有效降低抗药性发生及治疗副作用负担。
梅斯编辑点评
麻风病治疗长期以来受限于疗程长、耐药增加及副作用风险，“安全、有效且疗程短”的抗麻风药物极为稀缺。贝达喹啉作为革新抗结核药物，展现出跨疾病治疗潜力，本研究采用严谨的分子和细菌学监测方法，全面评估了BDQ杀菌效果，结果鼓舞人心。特别是小鼠培养系统验证活菌清除实证，有助于临床决策。该研究为临床及公共卫生领域麻风病治疗模式变革提供新契机，值得进一步大规模多中心临床试验验证。
参考文献
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