北京协和医院74例家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的胚系缺陷：相关基因可能是成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤的易感因素

FHL

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种源自成熟T细胞和NK细胞的非霍奇金淋巴瘤，在亚洲人群中相对普遍，占所有非霍奇金淋巴瘤的25%-30%，而在西方国家则占5%-10%。使个体易患 PTCL 的特定分子驱动因素和遗传易感因素尚不完全清楚，从而对早期干预、精准诊断和靶向治疗提出挑战。

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（Familial Haemophagocytic Lymphohistiocytosis, FHL）是一种罕见的免疫失调疾病，以严重的炎症反应为特征，由T细胞和巨噬细胞的不受控激活引起，已知FHL相关基因的生殖细胞胚突变（如PRF1、UNC13D、STX11和 STXBP2）会导致该病。北京协和医院去年报道了一组独特的 UNC13D 和 STX11 基因胚系突变的3例患者，表现为具有细胞毒性 T 细胞表型的成人型 PTCL。因此，FLH相关基因的胚系缺陷可能代表着 PTCL 新的易感因素。

基于此，北京协和医院进一步开展研究，研究了 FHL 相关基因胚系突变在赋予中国人群 PTCL 易感性中的潜在作用。近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为周道斌教授和张薇教授。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入2020年1月至2023年12月在北京协和医院接受治疗的74名PTCL患者，使用配对样本分析 FHL 相关基因的体细胞肿瘤突变和胚系突变。从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本和外周血中收集样本，通过全外显子测序评估FHL相关基因（UNC13D、PRF1、STXBP2、STX11、SH2D1A和XIAP）的胚系变异，而体细胞突变则通过靶向测序进行分析。

胚系突变：在74名患者中，有14名（18.9%）检测到FHL相关基因的21个胚系突变。其中UNC13D基因突变最为常见（11例），其次是STXBP2（6例）、PRF1（3例）和STX11（1例）；其中最常见的是错义突变。在29例 PTCL-NOS 患者中的7例 (24.1%)、26例 nTFHL 患者中的3例 (11.5%) 和10例 ENKTL 患者中的3例 (30.0%) 中确定胚系 FHL 相关突变。最常见的突变是UNC13D c.2588G>A（p.G863D）（6例患者，8.1%），与普通中国汉族人群相比，该突变在PTCL患者中显著富集（等位基因频率：4.7% vs 0.7%，OR=6.785，p=0.002）

体细胞突变：在71名患者中检测到475个体细胞突变，平均每个患者6.2个。最常见的突变基因包括TET2 (24/74, 32.4%)、RHOA (15/74, 20.3%)、DNMT3A (12/74, 16.2%)、IDH2 (9/74,12.2%）和JAK3 (9/74, 12.2%)，这些基因与表观遗传修饰相关。

生存分析：携带FHL相关胚系突变的患者总体生存趋势更好，但差异未达到统计学意义。不同病理亚型的PTCL患者生存率也有所不同，例如ALCL的3年生存率最高（66.7%），而MEITL的3年生存率最低（30.0%）。

总结

FHL相关基因的胚系突变，尤其是UNC13D基因的c.2588G>A（p.G863D）突变，可能使中国患者易患PTCL，并与克隆性体细胞突变相关。这些胚系突变可能在PTCL的发病机制中起重要作用，并可能影响患者预后。

研究还发现，携带FHL相关胚系突变的患者比没有这些突变的患者有更少的体细胞突变，可能表明遗传性免疫功能障碍可能损害肿瘤监测或改变淋巴微环境，从而在获得关键体细胞驱动因素后促进克隆进化。

该研究强调了全面遗传筛查和个性化治疗策略在改善这些侵袭性淋巴瘤患者预后中的重要性。研究结果为理解PTCL的遗传易感性提供了新的视角，并可能有助于开发新的诊断和治疗策略。

参考文献

Wei C, Zhang Y, Zhao D, Zhang W, Zhou D. Germline defects of familial haemophagocytic lymphohistiocytosis—Related genes may represent a predisposing factor for mature T-and natural killer-cell lymphoma. Br J Haematol. 2025;00:1–9. https://doi.org/10.1111/bjh.20231