ESHRE 2025：三项多中心随机对照试验，子宫内膜搔刮、羟氯喹与多西环素在复发性流产中的疗效

核心亮点

• SCRaTCH-OFO试验提示子宫内膜搔刮对活产率的改善未达统计学显著，提示其潜在疗效值得进一步研究。
• BBQ试验首次以高质量随机、双盲、安慰剂对照设计系统评价羟氯喹（HCQ）在复发性流产女性活产率改善中的效果，结果显示羟氯喹未显著提高活产率。
• CERM试验针对慢性子宫内膜炎（CE）女性采用多西环素治疗，结果同样未见显著提高累积活产率，提示CE抗感染治疗尚需更严谨证据支持。

复发性流产（RM）定义为连续三次或以上的早期孕期自然流产，大约影响1%至5%的育龄夫妻，且导致当事人心理及经济负担显著增加。尽管规范化的筛查包括染色体异常、子宫畸形及抗磷脂抗体综合征等，但半数以上夫妻仍找不到明确病因。近年来研究者针对潜在病理机制如免疫功能异常、内皮及血栓功能障碍、子宫内膜微环境改变等提出多种治疗假说。同时针对慢性子宫内膜炎的诊断和治疗也引起广泛关注。鉴于RM治疗无标准化方案且缺乏高质量临床试验支持，新型治疗方案及临床试验设计的开展迫切需要，以期寻找有效干预手段。

近日，在第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会年会（ESHRE）上，研究人员介绍了3项针对RM治疗的关键随机对照试验研究，分别是SCRaTCH-OFO、BBQ及CERM试验。这3项研究涵盖了子宫内膜搔刮、羟氯喹和多西环素治疗复发性流产的临床疗效评价。

SCRaTCH-OFO试验：为随机对照试验，评估子宫内膜搔刮术前妊娠者的活产率变化。在试验中，研究者随机分配患者接受子宫内膜搔刮或对照措施，观察其对妊娠结局的影响。

BBQ试验：法国多中心、双盲、安慰剂对照的三期随机试验，招募≥3次早期连续流产且无染色体及子宫异常的女性，比较羟氯喹400 mg/d（试验组）与安慰剂（对照组）从备孕至妊娠10周止对活产率的影响。采用意向治疗分析，按照孕妇年龄及既往流产次数进行分层调整。

CERM试验：英国多中心、适应性设计、双盲、安慰剂对照随机试验。筛查妇女子宫内膜CD138免疫组化以诊断慢性子宫内膜炎（CE），阳性者随机接受多西环素（100 mg，口服，14天）或安慰剂，随访时间超过1年，主要终点为累计活产率。

研究结果

1. SCRaTCH-OFO试验

• 在子宫内膜搔刮组与对照组间，活产率改善未达统计学显著，治疗效果表现为非显著性改善。
• 该试验因样本及效应大小限制，还需更大规模临床试验验证子宫内膜搔刮对复发性流产女性的潜在益处。

2. BBQ试验（羟氯喹治疗）

• 共169名女性随机分配（HCQ组85人，安慰剂组84人），最终125人妊娠后纳入意向治疗分析。
• 活产率分别为HCQ组57.8%，安慰剂组60.7%，两组差异无统计学意义（绝对差异-3%，95%CI -19.5%至14.05%）。
• 按方案治疗分析结论一致，补充死亡及不良事件报告显示，用药安全性良好。
• 该研究因法国国家药监局（ANSM）因胎儿不良事件提前终止，样本量未达预期，导致统计检验能力不足。
• 结果排除了羟氯喹对活产率优势≥15%的可能。

3. CERM试验（多西环素治疗）

• 2178女人筛查，728人接受内膜活检，505人筛查CE阳性，438人随机至多西环素组或安慰剂组（各219人）。
• 试验中治疗依从率95%，中位随访525天。
• 多西环素组活产率113例，安慰剂组109例，组间差异无统计学意义（RR 1.02；置信区间0.85–1.21）。
• 流产率、妊娠延迟及其他妊娠结局无显著组间差异。
• 剂量及疗程设计合理，排除了CE抗感染治疗在复发性流产预防中的明确疗效。

研究价值与意义

这三项高质量随机对照试验评估了当前复发性流产领域关注的三种干预策略，均为规模较大、多中心、严密双盲设计，结果统一未显示显著益处。此类研究为临床提供了强有力的循证证据，提示当前这些干预措施不能作为复发性流产的标准治疗。羟氯喹作为含有抗血栓及免疫调节潜力的药物，其无明显活产率提升，提醒我们应谨慎其应用于RM治疗。多西环素对CE的疗效未见明确随孕结局改善，或提示CE与RM关联复杂，或CE抗生素治疗并未根本改变病理机制。子宫内膜搔刮的潜在非显著益处指明其疗效需进一步考察。整体而言，复发性流产治疗尚需探寻新的路径，基础机制研究及精准治疗策略制定成为未来方向。试验早期终止及样本限制对结果解释构成一定影响，但这些研究奠定了严谨试验设计模式，并警示避免过早推广缺乏充分证据的干预措施。

原始出处

https://academic.oup.com/humrep/article/40/Supplement_1/deaf097.022/8170810

https://academic.oup.com/humrep/article/40/Supplement_1/deaf097.023/8170614

https://academic.oup.com/humrep/article/40/Supplement_1/deaf097.021/8170772