觉醒后卒中（WUIS）：静脉溶栓的可能性界定？

论坛导读：醒后缺血性卒中（Wake-up Ischemic Stroke，WUIS），顾名思义，是指患者在入睡前毫无任何异常感觉，但在醒来后却出现了各种新发的神经系统缺失症状，比如一侧手脚活动不灵活、口角歪斜、说话不清楚甚至无法说话，或者出现意识障碍等情况的一种急性缺血性卒中。醒后卒中患者大多被排除在静脉溶栓治疗之外，成为卒中治疗的难点。

觉醒型脑卒中（wake-up Ischemic stroke, WUIS）是指入睡前无新发脑卒中症状，醒来时由本人或目击者发现症状的急性缺血性脑卒中。由于其发病时间不明确，通常根据“最后看上去是正常”或者“睡觉前正常”的时间作为发病起始时间。研究表明WUIS占急性缺血性脑卒中14% ~ 28% 。研究表明大部分WUIS患者并非在睡眠中发作，而是在觉醒前后出现卒中症状。缺血性卒中发病呈双峰趋势，在 06：00 至 07:59 间出现第一个明显的高峰，18:00 至 19:59 出现第二个较小的高峰。而睡眠中的缺血性卒中发病呈单峰趋势，即只在 06:00 至 07:59 出现一个发病高峰。国外研究数据显示，WUIS 在所有急性缺血性卒中（AIS）中所占比例不容小觑，约为 14.0%-29.6%。这意味着，在众多卒中患者中，有相当一部分人是在睡梦中毫无预兆地发病，醒来才发现身体出现了严重问题。

WUIS是指患者醒来时发现的确切发病时间未知的卒中，占所有缺血性卒中的20%。缺血性卒中发作的时间生物学模式，在早晨第一个小时的频率较高，可能与血压、心率、止血过程和房颤发作的昼夜节律波动有关。中风发作时间的调节也涉及睡眠-觉醒周期，因为快速眼动睡眠会增加风险。此外，睡眠可能对患者中风症状的表达和感知产生影响，但也可能通过神经保护作用对脑组织缺血过程产生影响。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征在WUS患者中尤其普遍。

WUIS被认为是再灌注治疗的禁忌证，因为其未知的起效时间和与溶栓治疗相关的潜在脑出血风险。在过去的几年中，人们对WUS重新产生了兴趣，这与WUS患者放射学评估的改进和最近在先进的大脑成像中证实存在可挽救的脑组织时，对选定患者进行再灌注的临床疗效的证实有关。对于发病时间明确在4.5小时内的急性缺血性卒中，静脉溶栓是目前公认最有效的治疗方法。但该患者由于发病时间不明，是否能行静脉溶栓治疗是本病治疗的难点。WUIS属于一种特殊类型的卒中，即患者在睡醒后发现的缺血性卒中，因其发病时间不明确，常常被列为禁忌症而错过最佳溶栓时机，所以他们的预后结果可能更差。

更值得警惕的是，许多WUIS的患者可能在入睡时已经发生了脑卒中，只是当时并未察觉。因为卒中的症状通常不会伴随疼痛，患者往往是在睡醒后才惊觉自己身体的异常。而且，由于患者无法明确说出自己具体的发病时间，一般只能以“患者最后看起来正常”的时间作为卒中的起病时间，这就导致发病到溶栓时间（ONT）往往超过 4.5 个小时或 6 小时，错过了内科溶栓治疗的“黄金时间窗”，使得WUIS患者常常被排除在静脉溶栓治疗之外，严重影响了治疗效果和预后恢复。

WIST一项研究探讨了基于平扫CT评估的醒后卒中患者使用替奈普酶静脉溶栓的安全性和有效性，该研究尽管TNK组有在良好功能结局 （mRS为0-1分） 方面比例更高的趋势，但并未达到非劣效值。在使用平扫CT筛选的醒后卒中患者中，接受替奈普酶治疗与90天时较好的功能结局无关。两个治疗组中症状性出血和任何颅内出血的数量与既往使用高级成像选择的醒后卒中患者试验的结果相似。目前的证据不支持使用替奈普酶治疗经平扫CT筛选的醒后卒中患者。希望随着影像学和药物的发展，不断推动WUIS溶栓不断进步。

在随机对照唤醒试验中，研究未发现rt-PA酶治疗≥1 CMBs 的急性缺血性卒中的疗效降低的证据。还需要进一步研究，以确定rt-PA酶的治疗效果及其在大量 CMBs患者中的利弊比。这项研究提供的Ⅱ类证据表明，对于接受静脉注射rt-PA酶的急性缺血性卒中患者，发病时间和扩散加权成像-液体衰减反转恢复错配，CMBs 与90天的功能预后无显著相关性。

目前，诊断性神经成像，如CT扫描和磁共振成像，已经成为WUIS治疗的重要组成部分。越来越多的专家敦促使用神经影像来帮助确定中风发作的时间，以便在再灌注治疗中包括更多的WUIS幸存者。近年研究表明WUIS经影像学筛查后给予静脉溶栓及血管内治疗，可能使该类患者临床获益。一直认为卒中症状在4. 5 h以内，静脉注射纤维蛋白溶酶原激活剂 (rt-PA) 溶栓是唯一安全有效的治疗方法。但由于觉醒型脑卒中患者特殊的发病特点，无法获知准确发病时间，常被排除在再灌注治疗之外。

在判断WUIS患者是否可进行急性卒中治疗时，可以通过评估梗死核心和缺血半暗带来确定是否有可挽救脑组织。那么 WUS 和清醒时起病的卒中影像学特征中，梗死核心和缺血半暗带是否存在差异？没有研究表明两者影像学特征有显著临床差异。

根据WUIS患者发病时间、大脑中动脉缺血量、缺血半暗带大小、NIHSS 评分、阿尔伯塔计划早期CT 评分、病前改良Rankin 评分等制定标准来选取觉醒型脑卒中患者进行溶栓治疗，通过筛选的觉醒型脑卒中患者溶栓治疗后效果及安全性与非觉醒型脑卒中患者具有可比性。最近的几项随机对照试验提供证据表明，对WUIS患者进行影像引导治疗是可行和有效的。

参考文献

Peter-Derex L, et al. Wake-up stroke: From pathophysiology to management. Sleep Med Rev. 2019 Dec;48:101212. doi: 10.1016/j.smrv.2019.101212.

Schlemm L, et al. Cerebral Microbleeds and Treatment Effect of Intravenous Thrombolysis in Acute Stroke: An Analysis of the WAKE-UP Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2021 Nov 15]. Neurology. 2021;10.1212/WNL.0000000000013055. doi:10.1212/WNL.0000000000013055.

Oostema, J.A., et al. Wake-up Stroke: New Opportunities for Acute Stroke Treatment. Curr Emerg Hosp Med Rep 8, 16–24 (2020). https://doi.org/10.1007/s40138-020-00205-6.

Scheldeman L, et al. Reversibility of Diffusion-Weighted Imaging Lesions in Patients With Ischemic Stroke in the WAKE-UP Trial. Stroke. 2023 Jun;54(6):1560-1568. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.041505. 

Zhang YL, et al. Wake-up stroke: imaging-based diagnosis and recanalization therapy. J Neurol. 2021 Nov;268(11):4002-4012. doi: 10.1007/s00415-020-10055-7. 

Rimmele DL, et al. Wake-up stroke: clinical characteristics, imaging findings, and treatment option - an update. Front Neurol. 2014 Mar 26;5:35. doi: 10.3389/fneur.2014.00035.